Monthly Archive: September 2014

Gefitinib 在一个子群吉非替尼的显着疾速跟常深入的反响患者患有非小细胞肺癌导致其同意作为单一药物医治难治性肺cancer.17咱们评估肿瘤患者的这些显着的反映

非小细胞肺癌是逝世亡的,在美国的重要起因,从癌症。化疗略微延永生存期之间的晚期患者,但在临床上显著不良effects.1的本钱在慢性粒细胞白血病(CML)的治疗ABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的胜利已经证实了目的的要害基因病变的有效性增进增殖信号在癌症cells.2 Gefitinib靶向酪氨酸激酶表皮生长因子受体(EGFR),3,其适度表白在40%至80%的非小细胞肺癌和很多其余上皮cancers.4内ATP的裂EGFR信号是由生长因子,如表皮生长因子(EGF)的联合引发的,导致EGFR的分子或异源二聚的跟其他亲密相关的受体,诸如HER2/ neu的二聚化。通过本身磷酸化的酪氨酸激酶构造域的受体和磷酸转移导致下游效应的应聘和增殖和细胞存活signals.5激活尽管它的无处不在的抒发,EGFR基因在小鼠的失活会导致极少瑕疵,6,7这表明EGFR的gefitinib 药物抑制应当有一些不利的影响。 gefitinib 克制某些癌症衍生的细胞系和肿瘤异种移动物的成长,但该后果不很好的相干性与EGFR或ErbB家族receptors.3在初步临床研讨中的有关部件的表达程度gefitinib 存在最小的不利影响8-10但肿瘤反应,察看中的患者的化疗难治性晚期非小细胞肺癌的仅10%至19%cancer.11,12加法gefitinib 对传统化疗供给无benefit.13,14即便在神经胶质瘤,在这种频繁的扩增和EGFR基因重排的发明表明,表皮生长因子受体起着主要的作用,Gefitinib未能引诱临床明显responses.15,16只管有这些令人扫兴的成果,在一个子群吉非替尼的显着疾速和常深入的反响患者患有非小细胞肺癌导致其同意作为单一药物医治难治性肺cancer.17咱们评估肿瘤患者的这些显着的反映,以断定潜在的机制。

R406 -葡萄糖醛酸苷的R406

脾酪氨酸激酶克制剂的代谢 N4-(2,2-dimethyl-3-oxo-4-pyrid[1,4]oxazin-6-yl)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimethyoxyphenyl)-2,4-pyrimidinediamine (R406)和口服药物前体 N4-(2,2-dimethyl-4-[(dihydrogenphosphonoxy)methyl]-3-oxo-5-pyrid[1,4]oxazin-6-yl)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimethyoxyphenyl)-2,4-pyrimidinediamine二钠六水合物(R788,fostamatinib)在体外和在人类中断定。 R788被敏捷转化为R406由人体肠道微粒,跟R788的只有低水平,观察在人类受试者的血浆(14)C-R788的口服给药后。 R406是从人类受试者的血浆中的重要药物相关的化合物,并且代谢物只有低程度的血浆中观察到。 R406的血浆代谢物鉴定为R406的对位-O-去甲基代谢产物(R529)和R406的直接ñ-葡萄糖醛酸结合物的联合硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物。打消毒品相关资料到尿液中占给药量的19%,并从尿中排出所有的人类受试者的主要代谢产物是内酰胺Ñ-葡萄糖醛酸苷的R406。均匀来说,80%的总药物回收粪便中。两种药物相干峰进行察看;一个峰被鉴定为R406,另一峰被鉴定为R406的一种奇特的3,5 – 苯二醇的代谢物。 3,5 – 苯二醇代谢呈现在随后的O型demethylations和R529的脱羟基厌氧肠道细菌导致,由于只有R529转化为这种代谢产物在体外培育人类粪便样本后。这些数据表明,R406的主要代谢产物粪便在人体内视察到的是一种肝细胞色素P450介导的O型去甲基化和随后的O型demethylations和脱羟基经肠道细菌的产物。

Celecoxib 肝或肾毒性

对于所有的患者,单独并联合溃疡症状的celecoxib与NSAIDs的上消化道溃疡并发症的年发病率分别为0.76%和1.45%(P = 0.09)和2.08%比3.54%(P = 0.02),分别。对患者不要服用阿司匹林,独自并结合溃疡症状的celecoxib 与NSAIDs的上消化道溃疡并发症的年发病率分离为0.44%和1.27%(P = 0.04)和1.40%与2.91%(P = 0.02)。对于患者服用阿司匹林,单独并结合溃疡症状的celecoxib 与NSAIDs的上消化道溃疡并发症的年发病率分辨为2.01%和2.12%(P=0.92)和4.70%与6.00%(P=0.49)。更少的celecoxib 医治的患者比NSAID治疗的患者呈现慢性胃肠道出血,胃肠道不耐受,肝或肾毒性。无差别所指出的塞来昔布和NSAIDS的血汗管事件的产生率,不管服用阿司匹林的。 论断: 在这项研讨中,celecoxib ,在剂量高于临床指征,是有症状的溃疡跟溃疡并发症合并的发生率较低,以及其余临床上主要的毒性作用相关系,与NSAIDs的在尺度剂量比拟。在上消化道毒性的减少是最强的患者不能服用阿司匹林随之而来。美国医学会期刊。 2000,284:1247-1255

Crizotinib PDGCX

简介: 该PI3K / AKT道路的活化是在癌症中常见的景象,因为多种机制,包含PI3KCA,丧失突变PTEN蛋白或突变,或适度表白的受体酪氨酸激酶。最近,咱们开发了一种新鲜的AKT激酶克制剂,AZD5363,和表明HGC27,细胞系携带两个PI3KCA渐变和PTEN丧失,在体外跟体内显示此AKT抑制剂的最大敏锐度。 案件筹备: 为了进一步说明胃癌(GC)AZD5363反映和遗传变异之间的相干性,断定胃癌患者既PI3KCA突变和PTEN丢失,我们考察了20个胃癌细胞系和基因畸变在面板上的AKT的药物抑制的影响肿瘤样原来自中国胃癌患者的队列。我们证实了胃癌细胞与PI3KCA突变取舍性敏感AZD5363。疾病连锁剖析表明,PI3KCA激活突变或PTEN丢失分辨发明2.7%(4/150)和中国胃癌患者中23%(14/61)。进一步分析响应于AKT抑制PI3KCA突变和PTEN丢失的作用,我们两个病人衍生的GC异种移动物(PDGCX)模型窝藏或者PI3KCA突变或PTEN丢失检测AZD5363的抗肿瘤活性。我们的数据表明,AZD5363单一疗法治疗导致在PI3KCA突变PDGCX模型适度响应。固然单一疗法AZD5363或泰索帝是无效的PTEN负PDGCX模型,明显的抗肿瘤活性,察看时AZD5363物与泰索帝。 论断: 我们的成果表明,PI3KCA突变是响应于AKT抑制在GC和组合与AZD5363的一个主要决议因素能够战胜在PTEN丢失PDGCX模型泰索帝先天抗性。有人倡议,AKT抑制剂是一种有吸引力的抉择医治胃癌患者与异样PI3K / Akt信号的一个新段。

Celecoxib 1.0〜1.5

方式: 咱们随机调配谁曾进入研讨之前拆下来接受安慰剂(679例)或200毫克(685例)或400毫克Celecoxib (671例),天天两次腺瘤的患者。随机化分层为应用低剂量阿司匹林。后续结肠镜检查均在随机分组后一至三年完成。新检测大肠腺瘤的发生的基团与曼特尔-Haenszel测验的寿命表分机之间进行比拟。 结果: 后续结肠镜检讨是在今年1随机患者中89.5%的实现,在75.7%的3年。一个或多个腺瘤在今年3检测的估量累积产生率为60.7%的抚慰剂组,与43.2%的那些接受200毫克Celecoxib ,一天两次(风险比,0.67比拟,95%可信区间为0.59 0.77,P <0.001),37.5%的那些接收400毫克Celecoxib的一天两次(危险比为0.55;95%可信区间为0.48〜0.64,P <0.001)。发生在安慰剂组18.8%的重大不良事件,与20.4%的低剂量塞来昔布组的(危险比为1.1,95%可托区间为0.9〜1.3,P =0.5)相比,23.0%的那些在高剂量组中的(风险比,1.2;95%置信区间,1.0〜1.5,P =0.06)。 95%相信区间为1.1〜6.1;;微风险比率为高剂量,3.4; 95%可信区间为1.5,与安慰剂组相比,Celecoxib 与血汗管事件的危险增添(风险比为低的剂量,2.6关系7.9)。 论断: 这些成果表明,塞来考昔是一种有效的药物,防备大肠腺瘤然而,由于潜在的心血管事件,不能被惯例推举用于此适应症。 (ClinicalTrials.gov号,NCT00005094[ClinicalTrials.gov])。 版权所有2006年美国马萨诸塞州医学会。

SC144 咱们评估SC144跟抉择传统的化疗药物之间的协同作用的体外肿瘤细胞模型

先前,咱们合成了一系列的酰肼类化合物和检测其细胞毒性在很多肿瘤细胞系。在这些相似物,SC144表现出强盛的细胞毒作用对药物敏感跟耐药的肿瘤细胞株的小组。为了进一步探讨在联合设置它的治疗潜力,我们评估SC144和抉择传统的化疗药物之间的协同作用的体外肿瘤细胞模型。 SC144呈协同作用既5 – 氟尿嘧啶和奥沙利铂在大肠癌HT29细胞cotreated。预处置SC144在奥沙利铂耐药细胞HTOXAR3比奥沙利铂医治前更有效。此外,SC144和紫杉醇的组合表示出协同作用于MDA-MB-435细胞在细胞周期的调度相干的块。在MDA-MB-435异种移植模型中,SC144和紫杉醇结合给药延迟肿瘤的成长在一个SC144剂量依附性的方法。评估SC144的药代能源学的显示,SC144的腹腔内给药显示,不在口服给药察看到的两隔室药代动力学打消信息。总之,这些研讨进一步验证SC144作为一种新型的抗癌药物,并供给深刻懂得开发的联合疗法两种药物敏感和耐药的癌症。

GDC-0449 Vismodegib

目标:刺猬(HH)信号传导道路,细胞成长跟分化的发育进程中的症结调节关涉在某些癌症的发病。 Vismodegib(GDC-0449)是Hh信号平滑,一个要害组成局部的小分子克制剂。该I期临床实验评估GDC-0449医治实体瘤患者难治电流疗法或对不尺度的治疗存在。 试验设计:68例接收GDC-0449在150毫克/天组(n =41),270毫克/天组(n =23),或540毫克/天(N=4)。不良事件,肿瘤反应,药物能源学,药效学和下行调制在noninvolved皮肤GLI1表白进行了评估。 成果:32个68例患有晚期基内情胞癌(BCC),8例胰腺癌患者,1例为髓母细胞瘤; 17其余类型的癌症也派代表缺席。 GDC-0449是个别耐受性良好。六名病人(8.8%)呈现7级4个事件(低钠血症,疲劳,肾盂肾炎,晕厥,可切除胰腺癌,和偏执与高血糖)的患者占27.9%阅历了3级事件[最常用的低钠血症(10.3%),腹痛痛苦悲伤(7.4%)和疲劳(5.9%)]。没有最大耐受剂量到达。倡议的第二阶段剂量为150毫克/天的基本上,实现最大血药浓度,并在这个剂量的药效反映。肿瘤反响20例(19例BCC和1髓母细胞瘤未经证明的响应)进行察看,14例患者病情稳固作为最好的回应,以及28个进展性疾病。视察noninvolved皮肤GLI1降调的证据。

Docetaxel 静脉carfilzomib给予28天的周期长达12个周期出产的23.7%

静脉carfilzomib是一种肽环氧酮的新一代蛋白酶体抑制剂,已被授予加速同意在美国用于医治多发性骨髓瘤谁收到至少两个当时疗法,包含硼替佐米和免疫调节剂(沙利度胺或来那度胺)治疗,目前已证明疾病进展或在60天内的最后治疗的实现。 Carfilzomib显示高抉择性跟可逆地克制20S蛋白酶体的中心颗粒,这导致细胞成长停止和凋亡的胰凝乳蛋白酶样催化活性。 在要害的第二阶段,在非比拟重试预处置的患者(n=266),复发性和难治性多发性骨髓瘤,静脉carfilzomib给予28天的周期长达12个周期出产的23.7%,在总缓解率响应评估人群。中位缓解连续时光7.8个月,中位无进展生存期为3.7个月,中位总生存期为15.6个月。 Carfilzomib曾在患者可接收的耐受性复发或复发和难治性,多发性骨髓瘤。有3级或更高的四周神经病变的产生率较低。

Tofacitinib

抗PARP药物最初被开发成催化抑制剂禁止DNA单链断裂的修复。咱们最近报道说,一些PARP克制剂已经被捕获PARP-DNA复合物的附加毒性的机制,而这两种奥拉帕尼和niraparib充任PARP的毒药,在药物浓度。因而,我们提出了PARP抑制剂应当同时基于催化PARP抑制和PARP-DNA的捕获进行评估。这里,我们评估了新的PARP抑制剂,BMN673,并比拟其对PARP1和PARP2后果与其它的两个临床PARP抑制剂,奥拉帕尼和rucaparib,应用在转基因鸡DT40和人癌细胞系的生物化学和细胞实验。固然BMN673,奥拉帕尼和rucaparib可比在抑制PARP的催化活性,BMN673〜100倍,在捕捉PARP-DNA复合物多为毒性比奥拉帕尼单药更有效,而奥拉帕尼和rucaparib显示出相似效率的诱捕PARP -DNA复合物。 PARP1/ 2基因敲除细胞BMN673的电阻的高等别表明BMN673对PARP1/ 2的抉择性。此外,我们表明,BMN673的行动由破体特异性联合到PARP1作为其对映体,LT674,是数量级的效率较低的多少个数目级。 BMN673也是大概100倍,比奥拉帕尼跟rucaparib与DNA烷化剂甲基甲烷磺酸酯(MMS)和替莫唑胺的组合的细胞毒性。我们的研讨表明,BMN673是最有效的临床PARP抑制剂测试时光与在捕获PARP-DNA复合物的最高效力。  

Bicalutamide R

Bicalutamide是每天一次,在给定的150毫克的剂量单药治疗的早期(局部或局部晚期)非转移性前列腺癌的治疗非甾体类抗雄激素纯正。它被用于在50毫克的剂量,每天一次的组合与促黄体激素释放激素类似物或外科去势对于晚期前列腺癌的治疗。 比卡鲁胺是一种外消旋物和其抗雄激素活性存在几乎完全是在(R)- 对映体,很少,如果有的话,活动中的(S)- 对映体。 (R) – -Bicalutamide是缓慢且可饱和吸收,但吸收不受食物。它有一个很长的血浆消除半衰期(1周)和日常管理过程中积累约10倍的血浆。 (S)-Bicalutamide更加迅速地吸收并从血浆清除;的(R) – 稳态浓度(CSS)-bicalutamide是100倍高于(S)-bicalutamide更高。