Monthly Archive: September 2014

Lenalidomide 分别为

背景: 大剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的中流砥柱。我们研究了低剂量地塞米松与lenalidomide 组合是否不劣于具有更低的毒性比大剂量地塞米松加那度胺。 方法: 例未经治疗的多发性骨髓瘤症状在这个开放性的非劣效性试验随机分配lenalidomide 25毫克的1-21天加地塞米松40毫克的1-4天,9-12,和28天周期17-20 (高剂量),或lenalidomide 在1日,8日,15上给出同样的时间表与地塞米松40毫克,而28天的周期(低剂量)22。经过四个周期中,患者可以停止治疗追求的干细胞移植或继续治疗直至疾病进展。主要终点是经过四个周期的血液和骨髓移植的标准评估与欧洲组应答率。非劣效性利润率为15%的反应率的绝对差异。分析是通过改良的意向治疗。这项试验是ClinicalTrials.gov注册,注册号NCT00098475。 结果: 445例患者随机分为:223高剂量222到低剂量方案。 214名接受低剂量治疗的205例大剂量化疗和142(68%)169(79%)有四个周期内(胜算比1.75,80%CI为1.30-2.32完全或部分缓解,P=0.008 )。然而,在1年的第二次中期分析,总生存率为96%(95%CI为94-99),低剂量地塞米松组与87%(82-92),高剂量组(p=0.0002相比)。其结果是,该试验停止,患者大剂量化疗被越过低剂量治疗。在高剂量方案117例(52%)的低剂量疗法对他们来说,毒性资料可查(P有220的三级或前4个月更糟糕的毒性作用,有76(35%)相比,= 0.0001),222高剂量的220低剂量地塞米松1死12在第4个月(P = 0.003)。三种最常见的三年级或更高的毒性是深静脉血栓,57(26%)的223对27的220(P =0.0003)(12%);感染包括肺炎,35(16%)的223和20(9%)220(P = 0.04),以及223和20(9%)220疲劳33(15%)(P=0.08),分别为。

SAR302503 与剂量克制的水平增添

Fedratinib(SAR302503/ TG101348)是一种Janus激酶2(JAK2) – 抉择性抑制剂的临床开发骨髓纤维化的医治。在这项随机,抚慰剂对比,第1阶段研讨,药代能源学,药效学和升单次剂量fedratinib(10-680毫克)的耐受性进行了评估在健康男性受试者。 Fedratinib被敏捷接收,存在视察服药后约3小时血浆浓度达峰值。 fedratinib的均匀终末半衰期为约67小时,这是不受剂量。在超过剂量成比例地较大Fedratinib危险增添。抑制信号转导和转录3(STAT3)的磷酸化活化剂的,表现JAK2克制作用,察看到在后3小时的剂量在300,500和680毫克组受试者,与剂量抑制的水平增长。应用具备抑制造用乙状结肠的Emax模型fedratinib曝光跟抑制STAT3磷酸化之间的关联进行了阐明,跟着1210毫微克/毫升在健康受试者中的EC 50。最常见的不良反响是轻度的胃肠道不良反映。

Regorafenib 肿瘤发展的要害驱动器

血管生成,肿瘤发展的要害驱动器,是由彼此衔接的信号转导通路的把持。血管内皮生长因子受体(VEGFR)2和酪氨酸激酶在畸形和肿瘤脉管体系的生物学免疫球蛋白和表皮生长因子同源域2施展至关主要的作用。 Regorafenib(BAY73-4506),一种新型的口服多激酶抑制剂,有效地抑制在生物化学和细胞激酶磷酸化检测这些内皮细胞激酶。此外,regorafenib抑制额定的血管天生激酶(VEGFR1/ 3,血小板衍生成长因子受体-β,成纤维细胞生长因子受体1)跟渐变致癌激酶KIT,RET和B-RAF。 regorafenib的抗血管生成作用被证实在体内通过动态造影加强磁共振成像。 Regorafenib施用一次口服10毫克/公斤显著大鼠GS9L成胶质细胞瘤肿瘤异种移动物的血管Gadomer的外渗降低。在天天(QD)×4给药的研讨中,药效连续了最后一次给药后48小时,与肿瘤生长克制(TGI)相干。曾观测到明显下降肿瘤微血管地域在人类结直肠癌移植后的QD×5的剂量为10和30毫克/公斤。 Regorafenib浮现有效的剂量依附性TGI在各种临床前人类异种移植模型中的小鼠,与乳腺癌MDA-MB-231和肾786-O癌模型中察看到的肿瘤压缩。药效学剖析乳房模型显示,强还原性的增殖标记物Ki-67和磷酸化细胞外调节激酶半的染色。这些数据表明,regorafenib是耐受性良好的,口服活性的多激酶抑制剂与可能在人恶性肿瘤的医治好处显明的目的信息。

Gefitinib 250 mg /天口服

背景: 患者患有非小细胞肺癌携带突变的表皮成长因子受体(EGFR)基因响应以及对EGFR特异性酪氨酸激酶抑制剂gefitinib。然而,gefitinib是否比尺度铂双药化疗由EGFR渐变的患者更是不断定的。 方式: 咱们做了一个开放标签,第3期研讨(WJTOG3405)招募2006年3月31日跟2009年6月22日之间,在日本的36个核心。 177岁的化疗初治患者75岁以下,并诊断为IIIB / IV期非小细胞肺癌或术后复发,有EGFR突变(无论是外显子19缺失或L858R点突变)被随机调配,采取了最小化技巧,接收gefitinib(250 mg /天口服,N =88)或顺铂(80毫克/破方米(2),静脉打针)以及多西他赛(60毫克/米(2),静脉滴注; N=89),给予每21天三至六个周期。重要终点是无进展生存期。生存分析与修正后的动向性医治人群进行。这项研究已注册UMIN(日本大学病院医疗信息网),数字000000539。 成果: 五名患者被消除(2例被发明后,随机有甲状腺和结肠癌,1例患者的外显子18突变,1例患者批准的不足,一个病人表示为急性过敏性反映,多西他赛)。因而,172例患者(每组86个)被列入生存剖析。gefitinib组明显更长的无进展生存与顺铂结合多西他赛党团比拟,有9.2个月,中位无进展生存时光(95%CI为8.0-13.9)与6.3个月(5.8-7.8;人力资源0.489,95% CI0.336-0.710,对数秩P <0.0001)。骨髓克制,脱发,疲劳是对顺铂+多西他赛组中更频繁,但皮肤毒性,肝功效不佳,腹泻是吉非替尼组中更频繁。两名病人的gefitinib组的开发间质性肺疾病(产生率2.3%),其中一人逝世亡。

GDC-0449 它最初被评估为医治基内情胞癌

SAR为各种各样的杂环替换的苯并咪唑的导致官能2-吡啶基酰胺类如刺猬蛋白通路的新型克制剂的发明。对效率,PK跟类药性通过修正该分子导致31(GDC-0449)的酰胺局部的2 – 吡啶基酰胺类进行了优化。 31酰胺出产肿瘤完整消退剂量低至12.5毫克/千克BID的髓母细胞瘤移植小鼠模型是完全依附于Hh通路的成长,目前在人类临床实验中,它最初被评估为医治基内情胞癌。

Celecoxib 当然

据物理学家组织网11月4日(北京时间)报道,美国迷信家在最新一期的《天然·技术》杂志上撰文指出,他们研发出的一项新技术能胜利解决DNA测序范畴的一个“疑难杂症”——断定某个特定的遗传序列来自母亲仍是父亲。最新研究将有助于科学家们更好地评估基因变异对疾病的影响,加速器官捐献的匹配进程并赞助科学家们更好地舆解人类的迁徙模式。 该研究的引导者、加州大学圣地亚哥医学院路德维希癌症研究核心的任兵(音译)表现:“这项名为‘HaploSeq’的技术将辅助医生们更好地评估个人罹患某种疾病的危险,从而为个性化医疗开拓途径。” 任兵说:“当初,破费5000美元、一周时光就能取得个人基因组测序的成果。在并不遥远的将来,每个人的基因组都将被测序,但这个美妙的场景中也有不协调之音。除了性激素,其余每种激素都领有两个副本:分辨来自父亲跟母亲。现有技巧无奈对每个基因的这两个副本进行辨别,从而给遗传剖析蒙上了暗影。” 任兵强调说,联合了分子学和盘算学方式的最新技术解决了这个问题。这一办法使研究人员能疾速确定哪些遗传变异呈现在统一个激素上,从而确定其来自父亲还是母亲。 研究人员将持续对这一技术进行深刻研究。他们表示,这一技术的利用领域十分普遍。首先,新技术有助于研究人员更好地评估某个人罹患某种疾病的风险,从而推动个性化用药的发展。另外,新技术或能帮助科学家们分析人类的迁移情形并通过DNA序列来帮助其“认祖归宗”。任兵说:“从实践上讲,你可以将本人的DNA序列同街坊的DNA序列进行对照,并讯问你们是否有独特的近亲。但新技术能够研究每个个体以及个体间的关联。一旦咱们失掉更多个体的数据,我们就能准确地确定他们之间的关系。另外,这一技术也将增进正在进行的国际人类基因组单体型图规划(简称HapMap方案)的发展。HapMap打算的目标是肯定和编目人类遗传的类似性和差别性。” 新技术的另一个上风在于,它树立在常用测序技术的基本上,因而,临床医生和研讨职员很轻易上手。 总编纂圈点 生涯中常听到这样的对话:张家闺女真美丽,和她妈截然不同;李家儿子小眼睛,像他爸……张妈妈到底是不是“无功空受禄”,而李爸爸又有不承受“不白之冤”?有了本文的新技术,所有自有分晓。当然,这只是玩笑。正如文中所说,新技术的真本领,在于评估染色体病患病风险等方面。举个例子,存在较高患癌风险的人通常有多个DNA渐变,新技术能确定这些突变是否来自同一条染色体,假如是,患病风险将会下降,由于畸形的那条染色体往往可以弥补突变的影响。同样情理,这项技术也会让器官移植配型更迅捷正确。

Maraviroc 这些成果表明

纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的纤维蛋白溶酶原激活是在调节生理血栓/ fibrinogenic均衡中起主要作用的重要调节器。 PAI-1表达的人胸膜间皮细胞的标高已报道有助于胸膜纤维化和肋膜固定术。在这项研究中,咱们研讨了在PAI-1的表白,dynasore虽然能源素的细胞浸透性抑制剂,它在人胸膜间皮细胞的机制(MET-5A)的影响。成果表明,dynasore虽然增强转化成长因子(TGF)-β(1) – 跟TNF-α诱导的PAI-1蛋白抒发的浓度依附性。而且,dynasore固然明显上调PAI-1蛋白和其信使RNA的表达。有趣的是,Smad2 / 3的活化诱导TGF-β(1),但不通过dynasore虽然。在信号抑制剂中,c-Jun的NH(2) – 末端激酶(JNK)抑制剂(SP600125)显着克制dynasore虽然刺激PAI-1蛋白的出产。始终,dynasore虽然增加强劲JNK的磷酸化。另一方面,呈现了对TGF-β(1)引诱基质金属蛋白酶-2的活化不增强后果通过dynasore虽然。这些结果表明,dynasore虽然可能刺激的PAI-1蛋白的表达,并通过在人胸膜间皮细胞的活化JNK介导的信号传导的加强转化生长因子-β(1)的活性。因为dynasore虽然的纤维化作用,进一步在体内研究能够进行,以评估其潜在的pleurodesing剂。

Vemurafenib 响应时光

背景: 第1阶段跟BRAF激酶克制剂vemurafenib(PLX4032)的2期临床实验显示,在医治转移性玄色素瘤的BRAF V600E渐变超过50%的响应率。 方式: 咱们进行了一项3期随机的675例患者进行比拟vemurafenib与达卡巴嗪初治,转移性黑色素瘤的BRAF V600E突变的临床试验。患者被随机调配接收vemurafenib(960毫克口服,逐日两次)或达卡巴嗪(1000毫克每平方米体名义积静脉滴注,每3周)。独特重要终点是整体和无进展生存期的利率。次要终点包含响应速度,响应时光,保险。最后的剖析后,196人死亡,之后98人逝世亡的中期分析打算。 成果: 在6个月,总生存率为84%(95%信念区间[CI],78〜89)的vemurafenib组为64%(95%CI,56〜73)的达卡巴嗪组。在总生存期和终极的分析无进展生存期的中期分析,vemurafenib是用63%的在任一死亡或病情恶化的风险74%的死亡与危险绝对减少有关,与达卡巴嗪比拟( P <0.01为比较)。由一个独破的数据和平安监测委员会,由穿插达卡巴嗪为vemurafenib审核中期分析后倡议。应答率分辨为48%,对vemurafenib和达卡巴嗪5%。与vemurafenib相干的常见不良反响为关节痛,皮疹,乏力,脱发,角化棘皮瘤和鳞状细胞癌,光敏感,恶心,腹泻等; 38%的患者须要由于毒性反映调剂剂量。 论断: Vemurafenib出品进步了整体和无进展生存期的利率在例初治黑色素瘤的BRAF V600E突变。 (由罗氏公司赞助; BRIM-3 ClinicalTrials.gov号,NCT01006980)。

Tivantinib 本研讨ClinicalTrials.gov注册

Tivantinib(ARQ197),碰到的抉择性的口服克制剂,已显示出大有盼望的抗癌活性,肝癌作为单药治疗以及与索拉非尼的组合。我们的目标是评估疗效和tivantinib保险的二线治疗晚期肝癌。 方式: 在这实现的多核心,随机,安慰剂对比,双盲,第二阶段的研究中,我们招收晚期肝细胞癌和Child-Pugh分级谁获得了进展或无奈耐受一线全身治疗用性肝硬化。咱们随机调配的患者2:1接受tivantinib(360毫克逐日两次)或抚慰剂治疗,直至疾病进展。该tivantinib剂量天天两次进行了订正,由于治疗后呈现3级或更坏中性粒细胞减少产生率高于240毫克。随机化进行了互动式语音应答体系,由东部肿瘤合作组的机能状况跟血管侵略分层集中完成。重要研究终点为疾病进展时光,依据动向性医治人群的独破喷射学审查。我们评估肿瘤样本为MET抒发与免疫组织化学(高表白被视为≥2+肿瘤细胞的≥50%)。本研讨ClinicalTrials.gov注册,注册号NCT00988741。