Monthly Archive: October 2014

1和2的选择性抑制剂

背景: Ruxolitinib,Janus激酶(JAK)1和2的选择性抑制剂,在临床上骨髓纤维化显著活动。 方法: 在这项双盲试验中,我们随机分配患者中间2或高风险骨髓纤维化,以每日两次口服ruxolitinib(155例)或安慰剂(154例)。主要终点是患者的35%以上脾脏体积减少了24周,通过磁共振成像来评估的比例。次要终点包括反应的耐久性,改变症状负担(按总症状评分评估)和总生存期。 结果: 主要终点是达到患者的ruxolitinib组的41.9%,与安慰剂组(P<0.001)0.7%相比。脾脏体积的减少维持在谁收到ruxolitinib的患者;的患者的应答67.0%有48周或更多的反应。还有,在总症状得分在24周中的谁收到ruxolitinib作为与患者的5.3%谁接受安慰剂(P <0.001)相比,患者为45.9%的50%或更多的改善。十三人死亡发生ruxolitinib组与安慰剂组24人死亡(风险比,0.50; 95%可信区间为0.25?0.98,P =0.04)。因为不良事件的研究药物的停药率分别为11.0%,在ruxolitinib组和安慰剂组的10.6%。当中谁收到ruxolitinib,贫血和血小板减少症是最常见的不良事件,但它们很少导致停药(在一个病人的每个事件)的患者。两名患者转变为急性髓性白血病;两人都在ruxolitinib组。 结论: Ruxolitinib,与安慰剂相比,通过减少脾脏大小,改善衰弱骨髓纤维化相关的症状,并提高了整体的存活提供显著临床益处的患者骨髓纤维化。这些益处在更频繁的贫血和血小板减少症的治疗期间的早期部分的成本就来了。

其成果是未发表的

武田已实现两项III期临床实验,其成果是未发表的:(1)trelagliptin的每周一次给药一名52周的开放标签的保险性和有效性试验的患者血糖把持不佳,只管饮食跟运动医治,或与现有的口服抗-diabetic药物与饮食和活动,(2)24周双盲研讨,以评估trelagliptin100毫克的平安性和疗效与抚慰剂比拟,仍是阿格列汀25毫克。

中位数4之前的医疗线

背景: 在I期剂量递增研讨,regorafenib表示出的耐受性和抗肿瘤活性的实体瘤患者。这项研究扩大到专一于治疗转移性结直肠癌(CRC)。 方式: 患者接受口服regorafenib60-220毫克,每日(160 mg,每日在扩展队列)的21天,7天断治疗周期。评估包括毒性反应,药代能源学和药效学。 成果: 38例有重大预处置的CRC(中位数4之前的医疗线,规模0-7)被纳入剂量进级和扩大阶段; 26例患者160毫克,逐日接收regorafenib。中位治疗时光为53天(范畴7-280天)。最常见的与医治相干的不良反映包含手足皮肤反响,疲劳,声音的变更跟皮疹。 27例可评估的回应:1取得局部缓解,19例病情稳固。中位无进展生存期为107天(95%CI为66-161)。在稳定状况下,regorafenib和其活性代谢物存在类似的全身性裸露。大多数患者表现药效学评价下降肿瘤灌注。 论断: Regorafenib显示,在治疗转移性CRC的耐受性和抗肿瘤活性。这是我学习扩展,世代相供给regorafenib进一步临床实验的基本在这个患者群。

空缺对比组、PCI-32765跟bortezomib单药组、结合用药组的细胞凋亡率分辨为15.16&plusmn

PCI-32765(2μmol/L)和bortezomib(20 nmol/L)单药及结合用药处理Raji跟Ramos细胞48 h,可显明增进Raji及Ramos细胞的凋亡.Raji细胞试验成果,空缺对照组、PCI-32765和bonezomib单药组、联合用药组的细胞凋亡率分离为10.34±0.53%、24.26±0.91%、43.66±1.08%与74.06±0.72%,各组间有统计学差异(P<0.05);Ramos细胞实验结果,空白对照组、PCI-32765和bortezomib单药组、联合用药组的细胞凋亡率分辨为15.16±1.49%、71.36±0.82%、75.32±2.36%与84.30±0.91%,各组间有统计学差别(P<0.05);④PCI-32765和bonezomib单药处置Raji、Ramos细胞后,细胞内Btk、NFκB、Bcl-xl及c-.IAP1的表白程度较对比组下降,Caspase-3的表达水平升高,两药联用后,作用加强.论断:PCI-32765和bonezomib能够协同抑制Raji与Ramos细胞的增殖,促进其凋亡,其机制可能与克制Btk、NFκB的活性,下调Bcl-xl及c-IAP1等抗凋亡蛋白,同时上调Caspase-3等凋亡蛋白的抒发而施展作用.  

患者服用抚慰剂进步要么tofacitinib5毫克

咱们在13个国度,包括北美,欧洲和拉丁美洲做了6个月,双盲,平行组第3期研究的82核心。 2:1:1的比例与主动化网络或电话体系接受两次399年满18岁或以上的中度至重度类风湿关节炎跟肿瘤坏逝世因子克制剂反响不足(TNFi)在2随机调配患者天天医治:tofacitinib5毫克组(n =133); tofacitinib10毫克组(n =134);或抚慰剂(n =132)中,所有与氨甲蝶呤。在3个月,患者服用安慰剂进步要么tofacitinib5毫克,一天两次(N=66)或10毫克,一天两次(N=66)。重要终点包含美国风湿病学会(ACR)20反映率,均匀从基线健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)的变更,以及疾病运动评分(DAS)28-4(ESR)小于2价钱? 6(简称DAS28<2?6),都在3个月的初步剖析全分析集包括谁收到研讨药物的至少一个剂量至少有一个基线后评估所有随机患者。

Lenalidomide 11.4%对5.7%

背景: Lenalidomide 是沙利度胺有相似的,但更有效的生物活性的构造类似物。这第三阶段,安慰剂对比的临床实验研究Lenalidomide 加地塞米松的疗效复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗。 方式: 收到了至少一个以前的抗骨髓瘤医治谁351名患者中,176被随机调配接受口服来那度胺25毫克和175名接受安慰剂的1天到28天为一周期的21。另外,所有患者接受口服地塞米松40毫克天1〜4,9〜12,17〜20为第4个轮回,随后,在第四处期停止后,仅在天为1〜4的患者持续在该研讨直至疾病进展或不可接收的毒性作用的发生。重要终点为疾病进展时光。 成果: 在疾病进展时间为明显不再谁收到Lenalidomide 加地塞米松(来那度胺组)比那些谁接受安慰剂+地塞米松(安慰剂组)的患者(均匀11.3个月vs4.7个月,P <0.001)。完全或局部反响发生在106例患者的Lenalidomide 组(60.2%)跟42例,抚慰剂组(24.0%,P <0.001),与15.9%的患者,分辨为3.4%,完整缓解(p <0.001)。总生存期的来那度胺组显著改良(逝世亡危险比,0.66,P =0.03)。产生在患者的10%以上的来那度胺组中3级或4级不良反映为中性粒细胞减少(29.5%,而在安慰剂组2.3%),血小板减少症(11.4%对5.7%)和静脉血栓栓塞(11.4 %对4.6%)。 论断:Lenalidomide 加地塞米松比独自大剂量地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤更有效。 (ClinicalTrials.gov号,NCT00424047[ClinicalTrials.gov])。

Afatinib 14

目标: 研讨的药物能源学,代谢跟afatinib的耐受性(BIBW2992),口服的不可逆的ErbB家族受体阻滞剂,在健康男性意愿者。 方式: 在这个开放标签,单核心的研究中,8名健康男性自愿者接收了15毫克口服单剂量[(14)C]-radiolabeled afatinib(相称于22.2毫克的dimaleinate盐)作为解决计划。被收集为至少96小时(h)在给药后的血,尿和粪便的样品。 afatinib的血浆和尿中的浓度用高效液相色谱 – 串联质谱法剖析。 [(14)C]在血浆,全血,尿和粪便-radioactivity程度通过液体闪耀计数办法测定。代谢物的图案是由高机能液相色谱法进行评估。 成果: [(14)C]-radioactivity,主要是通过粪便(85.4%)排出体外。 [(14)C]-radioactivity的总体回收率为89.5%,表现一个完全的品质均衡。 Afatinib缓缓接收,存在实当初6小时给药后的中位数最高血药浓度,以双指数方法尔后逐年降落。多少何平均值终端afatinib的半衰期在血浆中33.9小时,并不再对[(14)C]-radioactivity在血浆和全血。表观总肃清率的afatinib高(几何均匀数1,530毫升/分钟)。高体积分布(4500升)血浆中的可唆使高的组织散布。 Afatinib被代谢成只有很小的范畴内,与重要代谢产物afatinib共价键与血浆蛋白联合。氧化代谢通细致胞色素P-450介导的是为打消afatinib的微不足道的主要性。 Afatinib的耐受性良好。 论断: Afatinib显示了完整的质量平衡与排泄的粪便通过的主要道路。 Afatinib阅历起码的新陈代谢。

Hedgehog 人力PANIN-1的型模仿跟-2

Hedgehog信号传递,胚胎胰腺发育进程中必不可少的门路,该途径的过错调节已经关涉于多品种型的癌症,也能够是在人胰腺癌carcinoma1的主要介体,2,3,4,5,6,7,8,这里咱们讲演说,音猬,分泌刺猬配体,是异样抒发在胰腺癌及其癌前病变:胰腺上皮内瘤变(泛印)。 PDX-Shh的小鼠的胰腺(其中Shh的是misexpressed在胰腺内胚层)发生异常的管状构造,人力PANIN-1的型模仿跟-2。此外,这些泛印样病变也包括K-ras突变和适度表白HER-2/ neu的,这是在人类胰腺癌的早期发展中的基因渐变。此外,Hedgehog信号依然活泼在从原发性和转移性胰腺癌细胞株。值得留神的是,克制Hedgehog信号传递的由环巴胺引诱的细胞凋亡和阻断增殖在体外和体内对胰腺癌细胞系的一个子集。这些数据表明,该道路可能在本癌症的发生的早期和重要的作用,并且保护Hedgehog信号传递的是对异常细胞增殖和肿瘤产生的重要。

syk 如Toll样受体

模式识别受体(的PRR)检测微生物的分子信号,并启动免疫反应的感染。典型的PRR,如Toll样受体(TLR)信号经由保守的途径诱导先天应答的基因。与此相反,其他类推定的PRR的接合的信号传导途径仍然不明确。在这里,我们证明了的β-葡聚糖受体树状-1,酵母把C型凝集素结构已知的协同作用与TLR2诱导的TNFα和IL-12,也可以通过磷酸化的促进合成的IL-2和IL-10的近膜酪氨酸中Syk激酶的胞质结构域和招募。 SYK – / – 树突状细胞(DC)不因酵母的刺激使IL-10或IL-2,但产生IL-12,表明该树状-1 / Syk和树状-1 / TLR2通路可以独立操作。这些结果确定参与以C型凝集素模式识别一种新的信号通路,并提出Syk激酶在先天免疫调节的潜在作用。

Tivantinib Arqule

目的: MET,对肝细胞生长因子的高亲和力受体,经常失调的人类癌症。 Tivantinib(ARQ197; Arqule),孢素衍生物结合的去磷酸化激酶MET在体外,正在临床试验的高选择性MET抑制剂。然而,tivantinib的作用机制目前仍不清楚。 实验设计: tivantinib的活性在多种细胞模型进行了分析,其中包括:电池显示的c-Met基因扩增,严格’嗜’到MET信号传导;细胞与正常的c-MET基因的拷贝数,而不是依赖于MET的增长;细胞不表达满足;其中,MET,其中tivantinib结合,引起的ATP-结合裂是通过同源重组删除体敲除的细胞;和一个电池系统由MET激酶过度活化,其中细胞死亡,除非培养在特定MET抑制剂存在“中毒”。 结果: Tivantinib显示细胞毒活性独立的c-Met的基因拷贝数和无论MET的存在或不存在的。在野生型和敲除等基因细胞,tivantinib扰动微管动力学,诱导G2/ M期阻滞,促进细胞凋亡。 Tivantinib没有抢救存活率由MET激酶过度活化细胞的毒害“,但再增加细胞死亡。在分析了所有的细胞模型,tivantinib没有抑制HGF依赖性或者非依赖性MET酪氨酸磷酸化。 结论: 我们的结论是,通过独立于它的结合MET能力的分子机制,tivantinib显示细胞毒活性。这个概念对临床结果的解释相关的影响,对将来的临床试验的设计,并在接收tivantinib治疗患者的选择。