Monthly Archive: January 2015

S1255P和G1349D CFTR门控突变

背景: 试验用CFTR增强剂ivacaftor(VX-770)增加CFTR通道活性,并与CF科目谁拥有G551D CFTR突变浇注改善肺功能。该体外研究的目的是要确定是否ivacaftor potentiates突变体CFTR与选通所造成的其他的CFTR门控突变缺陷。 方法: ivacaftor对CFTR通道开放概率和氯离子转运的影响,在电生理研究采用不同的表达CFTR突变门控菲舍尔大鼠甲状腺(FRT)细胞进行测试。 结果: Ivacaftor增效多个CFTR突变形式与CFTR通道门控缺陷。这些措施包括G551D,G178R,S549N,S549R,G551S,G970R,G1244E,S1251N,S1255P和G1349D CFTR门控突变。 结论: 这些体外数据表明ivacaftor与谁具有超出G551D CFTR门控门控突变缺陷及ivacaftor的CF患者的潜在临床受益支持调查所有的CFTR形式同样的效果。  

以及HCC827细胞的磷酸化EGFR

在治疗表皮生长因子受体的磷酸化降低,HCC827细胞和H1975细胞中保持稳定。 Src的TKI耐H1975细胞,以及HCC827细胞的磷酸化EGFR,完全由第三代EGFR TKI,WZ4002抑制。因此,无论是悬浮细胞系144小时内几乎完全根除,与WZ4002,ABT-263,和TSA的组合疗法。有趣的是,处理过的悬浮的细胞经历凋亡到更大的程度比没有贴壁细胞。窦内浮动肺腺癌细胞中的淋巴结表示的突变体特异性的EGFR。这些结果表明,悬浮的EGFR突变的肺腺癌细胞上EGFR活化显著更赖以生存比附着的细胞做。肿瘤细胞循环中的船只,其表达突变体特异性EGFR,将是很容易受到WZ4002,ABT-263,和TSA的组合疗法。

4-pyrimidinediamine]作为免疫球蛋白E

最近令人信服的证据已导致在抗体和免疫复合物在几种自身免疫疾病,如类风湿关节炎的发病机制中的作用重新产生了兴趣。这些免疫复合物,由自身抗体对自身抗原的,可以在很大程度上通过结合和激活免疫球蛋白Fc受体(FcR)介导的炎症反应。使用与培养的人肥大细胞的细胞为基础的构效关系,我们已经确定了小分子R406[N4-(2,2-dimethyl-3-oxo-4H-pyrid[1,4]oxazin-6-yl)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pyrimidinediamine]作为免疫球蛋白E(IgE)的的有效抑制剂 – 和IgG介导的激活Fc受体信号传导(EC(50),用于脱粒=56-64纳米)的。在这里,我们表明,对于R406的主要目标是脾酪氨酸激酶(Syk的),它在活化Fc受体和B细胞受体(BCR)的信号传导的关键作用。 R406抑制磷酸化的Syk基板连接体的活化T细胞的肥大细胞和B细胞连接蛋白/ SLP65在B细胞。

中位疾病进展时间为不再与tivantinib比那些服用安慰剂

结果: 71例患者被随机分配接受tivantinib(38为360毫克,每天两次,并在33毫克240每日两次); 36例患者被随机分配接受安慰剂。在分析时,46(65%)的患者的那些在安慰剂组的tivantinib组和26(72%)的渐进性疾病。进展时间较长与tivantinib治疗的患者(1·6个月[95%CI1·4-2·8])比安慰剂(1?4个月【1·4-1·5];风险比[HR] 0·64,90%CI0·43-0·94,P=0·04)。对于患者MET-高的肿瘤,中位疾病进展时间为不再与tivantinib比那些服用安慰剂(2·7个月[95%CI1·4-8·5]22 MET-高患者tivantinib VS1·4几个月[1·4-1·6]15 MET-高服用安慰剂的患者; HR0·43,95%CI0·19-0·97,P=0·03)。该tivantinib组中最常见的3级或更糟的不良反应为中性粒细胞减少(10例[14%] VS无安慰剂组),贫血(8[11%] VS无安慰剂组)。 8例(21%)的tivantinib360毫克组中有3级或更坏中性粒细胞具有两个(6%)的患者的240毫克组中进行比较。相关tivantinib四人死亡发生严重的中性粒细胞减少。 24(34%)患者的tivantinib组中,14(39%)患者在安慰剂组的严重不良事件。 解释: Tivantinib可以为二线治疗的晚期肝细胞癌和良好补偿肝硬化,特别是用于治疗MET-高的肿瘤的一个选项。确认在3期临床试验是必要的,以tivantinib240毫克的起始剂量每天两次。

用2.7纳米的IC 50值

Staurosporine,微生物生物碱已经已知具有抗真菌活性被发现显着抑制从大鼠脑的蛋白激酶(蛋白激酶C),用2.7纳米的IC 50值。然而,它有上3H-佛波-12的结合的影响不大,13-二丁(PDBu组),以蛋白激酶C蛋白激酶C的抑制是不与磷脂的竞争力。该化合物还表现出对HeLa S3细胞的生长的强细胞毒作用,用4×10-12M的72小时暴露的条件下的IC 50值。

跟5.0毫克芬戈莫德

成果:共有255例患者实现中心研究。钆加强病变MRI中位总数为低1.25毫克fingolimod (1病变,P <0.001)跟5.0毫克芬戈莫德(3病变,P =0.006)高于安慰剂组(5例)。按年复发率在安慰剂组0.77,与给定的定5.0毫克fingolimod (P = 0.01)的组中的1.25毫克芬戈莫德(P = 0.009)为0.36的组中的0.35比拟。对227例谁完成了延长研讨,钆增强病灶和复发率的数目在接收持续fingolimod 组依然很低,两者办法,谁抚慰剂切换到芬戈莫德的患者降落。不良反映包含鼻咽炎,呼吸艰苦,头痛,腹泻,恶心。谷丙转氨酶程度的临床上无症状的海拔更频繁与fingolimod (10至12%,而在安慰剂组中1%)。一个案件后可逆脑病综合征的产生5.0 mg组。芬戈莫德还存在初始降低的心脏速率和适度下降的使劲呼气度在1秒内相关系。论断:在概念验证的这项研究中,fingolimod 减小的MRI和临床疾病活性的患者多发性硬化的病变检测的数量。评估更大,更长期的研究是必要的。

BAY73-4506

血管生成,肿瘤发展的要害驱动程序,是由彼此衔接的信号传导道路来把持。血管内皮生长因子受体(VEGFR)2和酪氨酸激酶在畸形和肿瘤脉管体系的生物学免疫球蛋白和表皮生长因子同源域2施展至关主要的作用。 Regorafenib(BAY73-4506),一种新型口服多激酶抑制剂,有效抑制在生物化学和细胞激酶磷酸化测定中,这些内皮细胞激酶。此外,regorafenib克制血管生成的其余激酶(VEGFR1/ 3,血小板衍生的成长因子受体β和成纤维细胞生长因子受体1)跟渐变致癌激酶KIT,RET和B-RAF。 regorafenib的抗血管天生作用表示在体内动态对照加强磁共振成像。

v-整联蛋白表白的肿瘤细胞中的反映在体内的医治用EMD121974.总之

我们最近表明,环状RGD五肽EMD121974,特定素αv-整联蛋白拮抗剂,脑肿瘤细胞系的抑制成长异种移植入nu / nu小鼠的前脑,导致长期survival.8在本研讨中,我们研究中更具体地负责此生长抑制效应的机制。咱们的数据表明,EMD121974分别两个素αv-整联蛋白表白脑毛细血管跟脑肿瘤细胞从基质蛋白玻连蛋白和腱生蛋白,导致明显两种细胞类型的细胞凋亡。我们还表明,脑肿瘤细胞在体外和体内发生这些基质蛋白。此外,我们发明,只有素αv-整联蛋白抒发的肿瘤细胞中的反映在体内的医治用EMD121974.总之,这些数据表明,EMD121974,不仅克制血管天生,然而也存在细胞毒性的脑肿瘤细胞。

第一线医治

Afatinib (BIBW2992),一种新型苯胺喹唑啉衍生物,不可逆地和equipotently针对所有活泼的ErbB受体家族成员的内在激酶活性。临床前的成果表明,Afatinib 是有效的肺癌模型,包含那些与EGF受体(EGFR)的渐变耐可逆第一代EGFR克制剂。Afatinib 正在考察中LUX龙规划,该打算将评估阿法替尼的患者EGFR活化突变(LUX-龙2,3和6)第一线医治,并作为患者二线或三线治疗已取得抗性吉非替尼跟/或厄洛替尼(LUX龙1,4和5)。 LUX隆1和2已证明,它们各自的目的群体中,明显回升的无进展生存中的分辨为58和86%时,疾病把持率,和显著延伸。进一步III期临床实验目前正在进行评估Afatinib 与紫杉醇(LUX-龙5)相联合,并与顺铂/培美曲塞(LUX-龙3)或顺铂/吉西他滨(LUX-龙6)进行比拟。

克制这种疾病的患者异样5q31-克隆

背景:重大的,往往难治性贫血与染色体5q31缺失相干的骨髓增生异常综合征的特点。咱们研讨lenalidomide (CC5013)是否可以下降输血需要,克制这种疾病的患者异常5q31-克隆。方式:百48例患者接收10毫克的来那度胺的21天,每4周或逐日。血液,骨髓,和细胞遗传学的转变是由一个动向性治疗剖析治疗24周后评估。成果:其中148例患者,112有输血需求减少(76%;95%的相信区间[CI],68?82)和99例(67%;95%CI,59?74)不再须要输血,而不论该核型的庞杂性。lenalidomide 来的反映是敏捷的(中位时间响应,4.6周;范畴,1至49)和连续;输血独破的中位时光不104周的随访中位数后为止。最大血红蛋白浓度到达每分升13.4克(范围,9.2至18.6)的中位数,以每分升5.4克(规模,1.1?11.4)相应的中位数的回升,与输血前的基线最低点值进行比拟。其中85例患者谁能够进行评估,62有细胞遗传学的改良,而6238有一个完全的细胞遗传学缓解。有细胞学异样的38106例患者,其串行骨髓标本可以评估完整的解决计划。中度至重度中性白细胞减少症(在55%的患者)跟血小板减少(44%)是用于中止医治或调剂lenalidomide 的剂量是最常见的起因。