Monthly Archive: February 2017

在体内,ABCB1和ABCG2都限制了EPZ005687和GSK126的BBB穿透力,而EPZ-6438在脑内的累积仅受ABCB1

在体内,ABCB1和ABCG2都限制了EPZ005687和GSK126的BBB穿透力,而EPZ-6438在脑内的累积仅受ABCB1限制,并且ABCB1和ABCG2特异性抑制剂-依克利达可以完全抑制其针对EPZ-6438的外排作用。另外,在本实验所用的基因敲除小鼠体内存在一个未探明的因素,它明显延长了EPZ005687和EPZ-6438在敲除鼠LY2109761供应商血浆内停留时间,而这种现象并没有在GSK126相关的体内实验中发生。在WT小鼠中,所有组织内GSK126的组织-血浆比低于EPZ005687或EPZ-6438的组织-血浆比。此外,GSK126在WT小鼠的口服生物利用度仅为0.2%,在Abcbl;Abcg2基因敲除小鼠这一数值仅增加至14.4%。这些结果可能是由GSKAkt抑制剂126较差的膜渗透性导致的,因而本论文质疑GSK126的临床有效性。虽然本实验所检测的EZH2抑制剂都是ABCB1和ABCG2的转运底物,这一特性限制了这些化合物进入脑实质的能力和潜在的脑胶质瘤治疗效果,但是我们认为EPZ-6438是这一系列化合物中最适合用于治疗脑胶质瘤的EZH2抑制剂。第二部分抑制ABCBl和ABselleckCG2可提高威罗菲尼治疗黑色素瘤脑转移瘤疗效在过去几十年里,黑色素瘤发病率逐年上升。Ⅳ级黑色素瘤患者发生脑转移的概率在40%以上,这是导致黑色素瘤患者死亡的主要因素之一。威罗菲尼作为BRAF蛋白抑制剂,是目前治疗黑色素瘤最有效的化疗药物之一。由于威罗菲尼是ABCB1和ABCG2的转运底物,因此威罗菲尼口服利用率和脑内累积量明显受到这两个转运蛋白限制,从而降低了其疗效,尤其是对黑色素瘤脑转移灶的疗效。

PKC和Rho激酶的激动剂可改善休克血管对BK的反应性,这种作用可被Cx43AODN所阻断。提示,Cx43通过其ser368位点磷

PKC和Rho激酶的激动剂可改善休克血管对BK的反应性,这种作用可被Cx43AODN所阻断。提示,Cx43通过其ser368位点磷酸化和PKC,Rho激酶通路,参与了BK对休克血管反应性的调节。结论1.Cx43参与了休克后血管通透性的调节,一方面Cx43通过激活Rock1-MLC20通路,使细胞骨架发生改变,细胞出现向心收缩,增大内皮细胞间的缝隙;另一方面,C更多x43通过转录因子Tcf-4/β-catenin通路,上调OPN的表达。OPN表达的上调会抑制紧密连接蛋白zo-1和claudin-5的表达,使细胞间紧密连接减少,增大通透性。2.Cx43参与了PDGF和BK对休克血管反应性的调节,通过磷酸化Cx43的ser368位点,调节Rho激酶和PKC的活性,改善休克血管的钙敏感性和反应性。selleck screening library研究背景TNFRSF10B是一种TRAIL受体,属于TNF受体超家族。细胞凋亡过程中TNFRSFIOB定位于细胞膜,与配体TRAIL结合并发生三聚体化,进而招募FADD、 CASP8等形成死亡诱导信号复合体(DISC),启动CASP级联反应,诱导细胞凋亡。研究表明TNFRSFIOB在多种抗肿瘤试剂诱导的细胞凋亡中发挥重要作用。内质网应ATM激酶抑制剂供应商激是在某些生理或病理条件下,未折叠或错误折叠蛋白在内质网中聚集诱导的一系列反应。DDIT3是内质网应激下游调控细胞凋亡的重要转录因子,由内质网应激的三条通路EIF2AK3、ATF6、ERN1α共同调控。文献报道在肿瘤细胞中多种化疗药物如lonafarnib、MG132、CDDO-Me等通过DDIT3上调TNFRSF10B表达并诱导细胞凋亡。ATF4和ATF3均是内质网应激通路中的重要蛋白,多种刺激诱导它们表达上调。