以发生抗肿瘤应答

Carfilzomib在临床发展的重要目的糜蛋白酶样(CT-L)的亚单位在这两个构蛋白酶(C20S)和免疫蛋白酶(i20S)蛋白酶体抑制剂。研讨抑制与carfilzomib对CT-L活性的影响,我们设置了定量在畸形和恶性造血细胞从C20S CT-L亚基BETA5和LMP7程度从i20S。咱们发明,i20S是表白于造血来源,包括多发性骨髓瘤(MM)的CD138+肿瘤细胞的细胞中的蛋白酶体的主要情势。固然任一LMP7或单独BETA5的特异性抑制是不够的,以发生抗肿瘤应答,克制所有蛋白酶体亚基是细胞毒性两者血液肿瘤细胞和外周血单核细胞。然而,这两种BETA5和LMP7的抉择性抑制足以引诱中的MM,非何杰金氏淋巴瘤跟白血病细胞的抗肿瘤后果,同时最小化对未转化细胞的毒性。在MM中的肿瘤细胞,独自的CT-L抑制足以诱导凋亡的后遗症,包含蛋白酶底物的积聚,Noxa的和半胱天冬7分之3感应,和磷酸eIF2alpha抑制。这些数据支撑假设血液肿瘤细胞存在奇特的敏感,CT-L的抑制造用,并供给蛋白酶抑制剂的临床保险性和抗肿瘤活性的机械懂得。

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