从而限度了潜在的临床好处
棘皮动物微管相干蛋白样4（EML4）-anaplastic淋巴瘤激酶（ALK）融合基因代表了非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）的一小局部的分子靶点。这种融会导致构ALK激活与强盛的转化活性。在要害的第1阶段临床实验中，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）crizotinib（PF-02341066）展当初宽大患者的非小细胞肺癌窝藏ALK融合令人印象深入的抗肿瘤活性。然而，只管有这些显着的初步反映，癌症终极发生耐药性crizotinib，通常在1年，从而限度了潜在的临床好处。要断定肿瘤是如何获得对ALK抑制剂，我们树立了失掉性耐药的模型露出一个高度敏感的EML4-ALK阳性非小细胞肺癌细胞系，以增添剂量crizotinib的阻力，直到呈现了crizotinib。我们发现，细胞的抗中等剂量crizotinib的开发了EML4-ALK基因的扩增。细胞的抗高剂量（1微米）也制订了看门的渐变，L1196M，激酶结构域之内，浮现EML4-ALK不受crizotinib。这个看门突变采取了奇特的和高度敏感等位基因特异性PCR检测很轻易发明。固然crizotinib是无效的针对EML4-ALK窝藏看门突变，咱们察看到，两个构造不同的ALK抑制剂，NVP-TAE684跟AP26113，分辨针对耐药肿瘤细胞在体外和体内高活性。此外，这些抗性细胞依然对Hsp90的高度敏感的抑制剂17-AAG。因而，我们已开发了ALK克制剂的取得性抗性的模型和表明第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂或HSP90抑制剂可有效医治crizotinib抗肿瘤窝藏二次看门突变。