卵巢浆液性乳头状腺癌BRCA1和ATM蛋白表达水平及其临床应用研究

[背景与目的]同源重组修复(homologousrecombination,HR)是DNA双链断裂修复的主要方式之一。HR修复属于精确修复,主要针对UV和复制依赖性的DNA损伤。BRCA1和ATM是参与HR修复通路的重要分子,两者发生突变会导致细胞DNA损伤后不能被修复,Target Selective Inhibitor Library,基因组稳定性下降,最终引起细胞癌变。聚腺甘二磷酸核糖多聚酶(poly(adenosinediphosphate[ADP]-ribose)polymerases,PARP}抑制剂用于抑制PARP功能,后者在DNA单链损伤修复中起重要作用。研究显示,IPARP抑制剂可以特异性杀死BRCA1和ATM基因突变的细胞,这一现象称之为“协同致死”。目前已知遗传性卵巢癌中BRCA1基因突变较多见,PARP抑制剂的使用可能给卵巢癌的靶向治疗带来新的方向,但是在散发性卵巢癌,尤其是发病率最高的卵巢浆液性乳头状囊腺癌中,BRCA1和ATM的表达情况不甚了解。本研究主要了解散发性卵巢浆液性乳头状囊腺癌组织中BRCA1和ATM两种HR修复通路蛋白的表达情况,探讨其表达与临床病理参数有无相关性,是否对临床诊治及预后有指导意义。
[方法]收集解放军总医院2005年10月至2010年1月期间住院行手术治疗,无卵巢癌家族病史,经病理确诊为浆液性乳头状囊腺癌的卵巢癌患者97例,所有病例切除之肿瘤标本常规4%中性甲醛固定、石蜡包埋,进行相关抗原免疫组化染色,ABT-869,检测BRCA1和ATM蛋白的表达情况。复习病历并进行随访,将两种蛋白表达情况与临床病理参数结合进行统计学分析,探讨两者与临床病理各参数之间的关系以及对卵巢癌生存情况的影响。
[结果]1、在散发性卵巢浆液性乳头状囊腺癌中,BRCA1、ATM蛋白异常表达率分别为32.0%(31/97)和19.6%(19/97),总体异常表达率为45.4%;2、BRCA1和ATM蛋白表达情况与相关临床病理参数对照研究时发现,BRCA1蛋白异常表达率随着癌组织病理分级降低而增加,且具有统计学意义,BRCA1蛋白表达与临床分期、患者年龄、绝经状态等临床参数无显著相关,ATM蛋白表达与相关临床病理参数均无显著相关;3、在预后分析中,97例卵巢癌患者1年生存率为71.8%,3年生存率为48.9%,5年生存率为25%。BRCA1阳性表达组和BRCA1阴性表达组的中位生存时间分别为20.5个月和24个月,ATM阳性表达组和ATM阴性表达组的中位生存时间分别为23个月和17个月,FIGO临床分期早期(Ⅰ/Ⅱ期)患者中位生存时间34个月,Roxadustat,晚期患者(Ⅲ期)中位生存时间23个月,病理分级中分化(2级)患者中位生存时间26个月,病理分级低分化(3级)患者中位生存时间23个月,但BRCA1和ATM蛋白表达情况、肿瘤临床分期及病理分级与生存率在统计学上均无显著相关。
[结论]1、卵巢浆液性乳头状囊腺癌组织中BRCA1和ATM两种HR修复通路相关蛋白总体异常表达率为45.4%,这提示如应用PARP抑制剂,可能有近半数的卵巢浆液性乳头状囊腺癌患者受益;2、BRCA1蛋白在癌组织中表达随着分化程度下降而减少。

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