抗肿瘤药物CG007的体内药物分析方法建立及药代动力学研究

抗肿瘤药物CG007是目前非常热门的一种PARP-1抑制剂。经体外和药效学研究可知,CG007具有一定的抗肿瘤效果,可以延长荷瘤动物的生存期。其作用机制主要是肿瘤细胞中PARP-1含量较正常细胞中高,可以通过PARP-1抑制剂来降低肿瘤细胞内DNA的修复功能,增强癌细胞对DNA损害因子的敏感度,从而提高化疗和放疗的效果。
本文的研究目标是建立抗肿瘤药物CG007的体内药物分析方法,DHFR inhibitor,以及药物在小鼠体内的吸收及组织分布的研究,为后续的进一步研究提供参考数据。初步研究的实验结果如下:
(1)建立抗肿瘤药物CG007的HPLC含量测定方法。色谱柱采用Krosmail-C18柱,流动相为甲醇:水(0.1%三氟乙酸)=60:40,流速=1.0ml/min,检测波长:276nm。
(2)建立生物样品中的CG007测定方法。预处理方法采用甲醇作为血浆的蛋白沉淀和提取剂,DNA Methyltransferase inhibitor,酸化甲醇作为组织的蛋白沉淀剂和提取剂,效果良好,回收率在95.33%-110.96%范围内,日内RSD<5.92%,日间RSD<6.59%,内源性物质没有干扰生物样品中抗肿瘤药物CG007的测定。色谱条件与CG007含量测定方法一致。
(3)研究抗肿瘤药物CG007在ICR小鼠体内吸收动力学和组织分布。抗肿瘤药物吸收动力学实验中给药方式采用静脉注射和灌胃两种,小鼠静脉给药10,20,30mg•kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分别是0.031±0.002,0.163±0.021,0.079±0.003,消除半衰期t1/2β/h分别是0.498±0.015,1.950±0.543,3.027±1.032,时间-浓度下曲线面积AUC(0-∞)/ng•ml-1•h-1分别6003.394±678.432,13651.617±2830.345,21928.17±4213.246;小鼠灌胃给药10,20,30mg•kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分别是1.126±0.298,1.279±0.135,2.075±0.458,消除半衰期t1/2β/h分别是1.128±0.056,1.283±0.034,3.873±1.232,时间-浓度下曲线面积AUC(0-∞)/ng•ml-1•h-1分别是132.049±560.322,6860.27±239.065,16128.6927±4309.453。EGFR 抑制剂,抗肿瘤药物CG007吸收动力学符合二室模型,基本呈药剂依赖关系,消除过程呈非线性动力学,随着浓度的增大呈现饱和消除过程。抗肿瘤药物CG007在给药浓度为10mg•kg-1条件下的绝对生物利用度为52.17%。组织分布实验中小鼠静脉给药10mg•kg-1抗肿瘤药物CG007后,结果显示肾脏浓度最高,肝脏次之,心,脑,肺药物水平相近。

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