Ductal injection of JNK inhibitors before pancreas preservation prevents islet apoptosis and improves islet graft function

Ductal injection of JNK inhibitors before pancreas preservation prevents islet apoptosis and improves islet graft function 人胰岛分离,以获得高品质的胰岛仍然是具有挑战性的。本研究探讨如何的c-Jun NH2-末端激酶(JNK)在人类和猪胰岛分离被激活。我们还调查导管注入保存液与JNK抑制剂是否通过阻止胰岛细胞凋亡改善胰岛分离的结果。低分子量抑制剂(SP600125)和细胞渗透性肽抑制剂,后者由蛋白质转导技术引入,猪和人类研究分别使用。 JNK活性的分离过程期间逐步增加。加入10微摩尔的JNK抑制剂进入导管防腐液的分离过程期间防止了JNK活化和在分离后立即防止胰岛细胞凋亡。我们培养的胰岛(2000胰岛当量)24-48小时,然后移植它们下面菌素诱导的糖尿病小鼠的肾囊。的血糖水平在80%以上,所述的JNK抑制剂阳性组达到正常血糖,而JNK抑制剂阴性组小于20%实现了正常血糖。这些结果表明,所述JNK途径是胰岛恶化的主要介体期间/隔离和JNK抑制后立即前胰岛分离可以提高胰岛移植后的结果。

缓冲器在形态发生途径的遗传变异

热休克蛋白90(Hsp90的)分子伴侣许多调节蛋白的成熟,并在果蝇黑腹果蝇,缓冲器在形态发生途径的遗传变异。水平和遗传变异的型态强制地远交物种诸如果蝇和自我施肥物种,如植物拟南芥之间有很大的不同。另外,植物的发育是更多的塑料,被耦合到环境线索。在这里,我们报告说,在拟南芥中加入和重组自交系,降低Hsp90的功能产生的形态学表型,这取决于潜在的遗传变异的阵列。对缓冲和遗传变异的释放的Hsp90的作用的强度和广度表明它可能对进化过程产生影响。我们还表明,Hsp90的影响形态发生反应环境线索和缓冲液的正常发育从不稳定随机过程的效应。操纵热休克蛋白90的缓冲能力提供了利用神秘的遗传变异,并阐明基因型,环境和随机事件之间的相互作用表型的测定工具。

抑制葡萄糖或甘露糖掺入蛋白40%或在30分钟内较少的控制值

体外培养大鼠前hemipituitaries迅速拿起来纳入蛋白D- [6-3H]葡糖胺·盐酸,D- [1-14C]甘露糖和L-[G-3H]岩藻糖。新标记蛋白,只能慢慢释放到克雷布斯,林格碳酸氢盐介质条件。 Glucosamine-或甘露糖标记的蛋白是在30-60分钟温育后的介质中几乎检测不到,而约4%的岩藻糖的所有标记的蛋白已被释放到培养介质中通过30分钟。Puromycin 2HCl(1毫米)抑制葡萄糖或甘露糖掺入蛋白40%或在30分钟内较少的控制值;岩藻糖掺入没有45分钟前显著抑制。酸水解,随后通过葡糖胺标记的蛋白的氨基酸分析得出在葡糖胺,半乳糖胺和葡糖胺表观降解产物,但在任何氨基酸没有显著量标签显著量的标签。  

停止自然选择并不重要

87岁的英国皇家学会院士大卫-F-安腾伯尔爵士近日宣称,根据达尔文的进化论,人类已经停止进化了,但是仍在“文化地发展”。他说:“停止自然选择并不重要,或者并非像听起来那样令人沮丧,因为我们人类现在的进化过程是文化的,我们有与自然遗产、基因遗产一样丰富的文化遗产。”

lomitapide是CYP3A4的弱克制剂跟增添他汀类药物的裸露

进行了探测药物第1天及8天一个完全的药代动力学特征(后7天lomitapide给药[即在稳固状况])。药物能源学参数,盘算来自每个天的血浆浓度 – 时间数据通过应用非房室方式。方差剖析施加到LN变换最大浓度(Cmax)与面积的血浆浓度 – 时光曲线下从0时间叔(AUC 0-t)值,和该安装的比率比拟了相对第1天第8天。 Lomitapide增添接触到的他汀类药物。百分比最小二乘均值比(LSMR%)(90%相信区间[顺])为AUC 0-T中的他汀类药物与lomitapide在60毫克的剂量的成果如下:129(115-144),用于活性的总和阿托伐他汀的局部,168(139-203),用于辛伐他汀酸,和132(112-157)为罗苏伐他汀。所述LSMR%(90%CI)为C max为138(120-160),用于活性阿托伐他汀部门,157(133-186),用于辛伐他汀酸的总跟,和104(82-32),用于罗苏伐他汀。该LSMRs不显明转变为其余探针药物。 论断 这项研讨表明,lomitapide是CYP3A4的弱克制剂和增长他汀类药物的裸露。与lomitapide开端医治时,应使用细心监测CYP3A4代谢的他汀类药物的不良事件。

-联蛋白跟/或APC/ Axin蛋白渐变口腔癌

WNT pathway in oral cancer: epigenetic inactivation of WNT inhibitors. 后生的DNA甲基化施展着在口腔癌中起重要作用。可溶性卷曲受体蛋白(SFRP)家族一起WIF-1跟DKK-3编码Wnt道路的拮抗剂。这些基因的缄默导致组成型WNT信号。由于β-连环蛋白的异样表白可能与WNT克制剂的后生灭活相关系,咱们剖析,在低级OSCC的聚集与匹配的畸形口腔粘膜,基因的一个完全的面板的甲基化状态,SFRP-1,SFRP-2 ,SFRP-4,SFRP-5,WIF-1,DKK-3,在直接和间接参加Wnt门路中,为了在展现WNT-途径激活在不存在β-联蛋白和/或APC/ Axin蛋白渐变口腔癌。甲基化特异性PCR(MSP)进行研讨的SFRP-1的失活,SFRP-2,SFRP-4,SFRP-5,WIF-1,DKK-3基因在37箱子石蜡包埋口腔癌。这项研究表明,甲基化是一个主要的后生转变在口腔癌。特殊是,SFRP-2,SFRP-4,SFRP-5,WIF-1,DKK-3显示它们在口腔鳞状细胞癌的启动子的甲基化状况,而SFRP-1显示出在去甲基化的癌症。

2ME2下调缺氧引诱因子-1

血管生成的抑制是用于医治癌症的一个主要的新模式。 2-甲氧基雌二醇(2ME2)是一种新型的抗肿瘤跟抗血管天生剂,目前在临床实验中,它的分子作用机理尚不明白。在此,我们讲演说,2ME2抑制肿瘤成长和血管生成的浓度,可有效损坏肿瘤微管(MTS)在体内。机理上,咱们发明,2ME2下调缺氧诱导因子-1(HIF)在转录后程度并抑制HIF-1α引诱的转录的VEGF表白的活化。 HIF-1的克制产生在2ME2/微管蛋白的彼此作用的下游,作为相间MT的中止所需的HIF-α的下调。这些数据确破2ME2如HIF-1的小分子抑制剂,并供给对MT细胞骨架的破坏和抑制血管生成之间的机械连结。

H-RAS异戊二烯化和膜结合被认为是唯一敏感法尼基转移酶抑制剂

K- and N-Ras are geranylgeranylated in cells treated with farnesyl protein transferase inhibitors. 的Ras蛋白的突变体形式与各种人类癌症的关联已刺激了基于抑制致癌Ras信号疗法强烈的兴趣。需要有效的Ras信号Ras蛋白的附着至质膜和被酶法尼基蛋白转移启动。我们发现,在有效的法呢基蛋白转移酶抑制剂的存在下,Ras蛋白在人结肠癌细胞系DLD-1被交替地由香叶基香叶基转移酶1异戊二烯化。当H-RAS,N-的Ras,K-Ras4A和K-Ras4B被单独表达在COS细胞中,H-RAS异戊二烯化和膜结合被认为是唯一敏感法尼基转移酶抑制剂; N-和K-Ras蛋白结合的香叶基香叶基异戊二烯基和保持与膜部分相关联。 N-和的K-ras的替代异戊二烯化对我们的法呢基蛋白转移酶抑制剂作为抗癌化疗药物的作用机制的理解显著影响。

包括整形外科并发症如脊柱侧凸和胫骨假关节相关联的常染色体显性遗传性疾病

JNK inhibitors increase osteogenesis in Nf1-deficient cells. 神经纤维瘤病1型(NF1)是与各种表现形式的,包括整形外科并发症如脊柱侧凸和胫骨假关节相关联的常染色体显性遗传性疾病。这些骨骼并发症骨科管理变得更具挑战性,由于缺乏规范的辅助药物疗法。 NF1导致典型的Ras/ Raf的-1/ MEK / ERK轴的破坏,并且这已被用在骨合成代谢缺陷有关。其他非规范Ras效应途径,如c-Jun的N末端激酶(JNK)途径中的作用,都了解较少。在这项研究中,我们检查JNK(SP600125)的上诱导骨原的anthrapyrazolone抑制剂以及NF1缺陷和NF1空初级成骨细胞的作用。  

-lapachone

beta-Lapachone和某些其衍生物的直接结合和抑制拓扑异构酶I(拓扑异构酶I)的DNA解旋酶活性并且形成的DNA拓扑异构酶I复合物,这是不解析通过SDS-K +测定。我们表明,beta-Lapachone可诱导某些细胞,如人类早幼粒细胞白血病(HL-60)和人前列腺癌(DU-145,PC-3和LNCaP细胞)细胞,如也由Li等人描述。 (癌症研究,55:0000-0000,1995)。特性180-200-bp的oligonucleosome DNA梯状和片段化DNA的含经由流凋亡细胞术和形态学检查,观察在4小时在HL-60细胞4小时,>或= 0.5微摩尔的β-lapachone曝光后。与喜树碱或托泊替康治疗的HL-60细胞造成了更大的凋亡DNA梯状和凋亡细胞群比可比等毒性浓度的β-lapachone,尽管beta-Lapachone是一种更有效的拓扑异构酶I抑制剂。的β-Lapachone治疗(4小时,1-5微摩尔)导致块在G0 / G1期,以减少在S和G2 / M期并增加细胞凋亡细胞群随时间的HL-60和三个独立的人前列腺癌( DU-145,PC-3和LNCaP细胞)细胞。