Celecoxib 1.0〜1.5

方式: 咱们随机调配谁曾进入研讨之前拆下来接受安慰剂(679例)或200毫克(685例)或400毫克Celecoxib (671例),天天两次腺瘤的患者。随机化分层为应用低剂量阿司匹林。后续结肠镜检查均在随机分组后一至三年完成。新检测大肠腺瘤的发生的基团与曼特尔-Haenszel测验的寿命表分机之间进行比拟。 结果: 后续结肠镜检讨是在今年1随机患者中89.5%的实现,在75.7%的3年。一个或多个腺瘤在今年3检测的估量累积产生率为60.7%的抚慰剂组,与43.2%的那些接受200毫克Celecoxib ,一天两次(风险比,0.67比拟,95%可信区间为0.59 0.77,P <0.001),37.5%的那些接收400毫克Celecoxib的一天两次(危险比为0.55;95%可信区间为0.48〜0.64,P <0.001)。发生在安慰剂组18.8%的重大不良事件,与20.4%的低剂量塞来昔布组的(危险比为1.1,95%可托区间为0.9〜1.3,P =0.5)相比,23.0%的那些在高剂量组中的(风险比,1.2;95%置信区间,1.0〜1.5,P =0.06)。 95%相信区间为1.1〜6.1;;微风险比率为高剂量,3.4; 95%可信区间为1.5,与安慰剂组相比,Celecoxib 与血汗管事件的危险增添(风险比为低的剂量,2.6关系7.9)。 论断: 这些成果表明,塞来考昔是一种有效的药物,防备大肠腺瘤然而,由于潜在的心血管事件,不能被惯例推举用于此适应症。 (ClinicalTrials.gov号,NCT00005094[ClinicalTrials.gov])。 版权所有2006年美国马萨诸塞州医学会。

SC144 咱们评估SC144跟抉择传统的化疗药物之间的协同作用的体外肿瘤细胞模型

先前,咱们合成了一系列的酰肼类化合物和检测其细胞毒性在很多肿瘤细胞系。在这些相似物,SC144表现出强盛的细胞毒作用对药物敏感跟耐药的肿瘤细胞株的小组。为了进一步探讨在联合设置它的治疗潜力,我们评估SC144和抉择传统的化疗药物之间的协同作用的体外肿瘤细胞模型。 SC144呈协同作用既5 – 氟尿嘧啶和奥沙利铂在大肠癌HT29细胞cotreated。预处置SC144在奥沙利铂耐药细胞HTOXAR3比奥沙利铂医治前更有效。此外,SC144和紫杉醇的组合表示出协同作用于MDA-MB-435细胞在细胞周期的调度相干的块。在MDA-MB-435异种移植模型中,SC144和紫杉醇结合给药延迟肿瘤的成长在一个SC144剂量依附性的方法。评估SC144的药代能源学的显示,SC144的腹腔内给药显示,不在口服给药察看到的两隔室药代动力学打消信息。总之,这些研讨进一步验证SC144作为一种新型的抗癌药物,并供给深刻懂得开发的联合疗法两种药物敏感和耐药的癌症。

GDC-0449 Vismodegib

目标:刺猬(HH)信号传导道路,细胞成长跟分化的发育进程中的症结调节关涉在某些癌症的发病。 Vismodegib(GDC-0449)是Hh信号平滑,一个要害组成局部的小分子克制剂。该I期临床实验评估GDC-0449医治实体瘤患者难治电流疗法或对不尺度的治疗存在。 试验设计:68例接收GDC-0449在150毫克/天组(n =41),270毫克/天组(n =23),或540毫克/天(N=4)。不良事件,肿瘤反应,药物能源学,药效学和下行调制在noninvolved皮肤GLI1表白进行了评估。 成果:32个68例患有晚期基内情胞癌(BCC),8例胰腺癌患者,1例为髓母细胞瘤; 17其余类型的癌症也派代表缺席。 GDC-0449是个别耐受性良好。六名病人(8.8%)呈现7级4个事件(低钠血症,疲劳,肾盂肾炎,晕厥,可切除胰腺癌,和偏执与高血糖)的患者占27.9%阅历了3级事件[最常用的低钠血症(10.3%),腹痛痛苦悲伤(7.4%)和疲劳(5.9%)]。没有最大耐受剂量到达。倡议的第二阶段剂量为150毫克/天的基本上,实现最大血药浓度,并在这个剂量的药效反映。肿瘤反响20例(19例BCC和1髓母细胞瘤未经证明的响应)进行察看,14例患者病情稳固作为最好的回应,以及28个进展性疾病。视察noninvolved皮肤GLI1降调的证据。

Docetaxel 静脉carfilzomib给予28天的周期长达12个周期出产的23.7%

静脉carfilzomib是一种肽环氧酮的新一代蛋白酶体抑制剂,已被授予加速同意在美国用于医治多发性骨髓瘤谁收到至少两个当时疗法,包含硼替佐米和免疫调节剂(沙利度胺或来那度胺)治疗,目前已证明疾病进展或在60天内的最后治疗的实现。 Carfilzomib显示高抉择性跟可逆地克制20S蛋白酶体的中心颗粒,这导致细胞成长停止和凋亡的胰凝乳蛋白酶样催化活性。 在要害的第二阶段,在非比拟重试预处置的患者(n=266),复发性和难治性多发性骨髓瘤,静脉carfilzomib给予28天的周期长达12个周期出产的23.7%,在总缓解率响应评估人群。中位缓解连续时光7.8个月,中位无进展生存期为3.7个月,中位总生存期为15.6个月。 Carfilzomib曾在患者可接收的耐受性复发或复发和难治性,多发性骨髓瘤。有3级或更高的四周神经病变的产生率较低。

Tofacitinib

抗PARP药物最初被开发成催化抑制剂禁止DNA单链断裂的修复。咱们最近报道说,一些PARP克制剂已经被捕获PARP-DNA复合物的附加毒性的机制,而这两种奥拉帕尼和niraparib充任PARP的毒药,在药物浓度。因而,我们提出了PARP抑制剂应当同时基于催化PARP抑制和PARP-DNA的捕获进行评估。这里,我们评估了新的PARP抑制剂,BMN673,并比拟其对PARP1和PARP2后果与其它的两个临床PARP抑制剂,奥拉帕尼和rucaparib,应用在转基因鸡DT40和人癌细胞系的生物化学和细胞实验。固然BMN673,奥拉帕尼和rucaparib可比在抑制PARP的催化活性,BMN673〜100倍,在捕捉PARP-DNA复合物多为毒性比奥拉帕尼单药更有效,而奥拉帕尼和rucaparib显示出相似效率的诱捕PARP -DNA复合物。 PARP1/ 2基因敲除细胞BMN673的电阻的高等别表明BMN673对PARP1/ 2的抉择性。此外,我们表明,BMN673的行动由破体特异性联合到PARP1作为其对映体,LT674,是数量级的效率较低的多少个数目级。 BMN673也是大概100倍,比奥拉帕尼跟rucaparib与DNA烷化剂甲基甲烷磺酸酯(MMS)和替莫唑胺的组合的细胞毒性。我们的研讨表明,BMN673是最有效的临床PARP抑制剂测试时光与在捕获PARP-DNA复合物的最高效力。  

Bicalutamide R

Bicalutamide是每天一次,在给定的150毫克的剂量单药治疗的早期(局部或局部晚期)非转移性前列腺癌的治疗非甾体类抗雄激素纯正。它被用于在50毫克的剂量,每天一次的组合与促黄体激素释放激素类似物或外科去势对于晚期前列腺癌的治疗。 比卡鲁胺是一种外消旋物和其抗雄激素活性存在几乎完全是在(R)- 对映体,很少,如果有的话,活动中的(S)- 对映体。 (R) – -Bicalutamide是缓慢且可饱和吸收,但吸收不受食物。它有一个很长的血浆消除半衰期(1周)和日常管理过程中积累约10倍的血浆。 (S)-Bicalutamide更加迅速地吸收并从血浆清除;的(R) – 稳态浓度(CSS)-bicalutamide是100倍高于(S)-bicalutamide更高。

Lenalidomide 分别为

背景: 大剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的中流砥柱。我们研究了低剂量地塞米松与lenalidomide 组合是否不劣于具有更低的毒性比大剂量地塞米松加那度胺。 方法: 例未经治疗的多发性骨髓瘤症状在这个开放性的非劣效性试验随机分配lenalidomide 25毫克的1-21天加地塞米松40毫克的1-4天,9-12,和28天周期17-20 (高剂量),或lenalidomide 在1日,8日,15上给出同样的时间表与地塞米松40毫克,而28天的周期(低剂量)22。经过四个周期中,患者可以停止治疗追求的干细胞移植或继续治疗直至疾病进展。主要终点是经过四个周期的血液和骨髓移植的标准评估与欧洲组应答率。非劣效性利润率为15%的反应率的绝对差异。分析是通过改良的意向治疗。这项试验是ClinicalTrials.gov注册,注册号NCT00098475。 结果: 445例患者随机分为:223高剂量222到低剂量方案。 214名接受低剂量治疗的205例大剂量化疗和142(68%)169(79%)有四个周期内(胜算比1.75,80%CI为1.30-2.32完全或部分缓解,P=0.008 )。然而,在1年的第二次中期分析,总生存率为96%(95%CI为94-99),低剂量地塞米松组与87%(82-92),高剂量组(p=0.0002相比)。其结果是,该试验停止,患者大剂量化疗被越过低剂量治疗。在高剂量方案117例(52%)的低剂量疗法对他们来说,毒性资料可查(P有220的三级或前4个月更糟糕的毒性作用,有76(35%)相比,= 0.0001),222高剂量的220低剂量地塞米松1死12在第4个月(P = 0.003)。三种最常见的三年级或更高的毒性是深静脉血栓,57(26%)的223对27的220(P =0.0003)(12%);感染包括肺炎,35(16%)的223和20(9%)220(P = 0.04),以及223和20(9%)220疲劳33(15%)(P=0.08),分别为。

SAR302503 与剂量克制的水平增添

Fedratinib(SAR302503/ TG101348)是一种Janus激酶2(JAK2) – 抉择性抑制剂的临床开发骨髓纤维化的医治。在这项随机,抚慰剂对比,第1阶段研讨,药代能源学,药效学和升单次剂量fedratinib(10-680毫克)的耐受性进行了评估在健康男性受试者。 Fedratinib被敏捷接收,存在视察服药后约3小时血浆浓度达峰值。 fedratinib的均匀终末半衰期为约67小时,这是不受剂量。在超过剂量成比例地较大Fedratinib危险增添。抑制信号转导和转录3(STAT3)的磷酸化活化剂的,表现JAK2克制作用,察看到在后3小时的剂量在300,500和680毫克组受试者,与剂量抑制的水平增长。应用具备抑制造用乙状结肠的Emax模型fedratinib曝光跟抑制STAT3磷酸化之间的关联进行了阐明,跟着1210毫微克/毫升在健康受试者中的EC 50。最常见的不良反响是轻度的胃肠道不良反映。

Regorafenib 肿瘤发展的要害驱动器

血管生成,肿瘤发展的要害驱动器,是由彼此衔接的信号转导通路的把持。血管内皮生长因子受体(VEGFR)2和酪氨酸激酶在畸形和肿瘤脉管体系的生物学免疫球蛋白和表皮生长因子同源域2施展至关主要的作用。 Regorafenib(BAY73-4506),一种新型的口服多激酶抑制剂,有效地抑制在生物化学和细胞激酶磷酸化检测这些内皮细胞激酶。此外,regorafenib抑制额定的血管天生激酶(VEGFR1/ 3,血小板衍生成长因子受体-β,成纤维细胞生长因子受体1)跟渐变致癌激酶KIT,RET和B-RAF。 regorafenib的抗血管生成作用被证实在体内通过动态造影加强磁共振成像。 Regorafenib施用一次口服10毫克/公斤显著大鼠GS9L成胶质细胞瘤肿瘤异种移动物的血管Gadomer的外渗降低。在天天(QD)×4给药的研讨中,药效连续了最后一次给药后48小时,与肿瘤生长克制(TGI)相干。曾观测到明显下降肿瘤微血管地域在人类结直肠癌移植后的QD×5的剂量为10和30毫克/公斤。 Regorafenib浮现有效的剂量依附性TGI在各种临床前人类异种移植模型中的小鼠,与乳腺癌MDA-MB-231和肾786-O癌模型中察看到的肿瘤压缩。药效学剖析乳房模型显示,强还原性的增殖标记物Ki-67和磷酸化细胞外调节激酶半的染色。这些数据表明,regorafenib是耐受性良好的,口服活性的多激酶抑制剂与可能在人恶性肿瘤的医治好处显明的目的信息。

Gefitinib 250 mg /天口服

背景: 患者患有非小细胞肺癌携带突变的表皮成长因子受体(EGFR)基因响应以及对EGFR特异性酪氨酸激酶抑制剂gefitinib。然而,gefitinib是否比尺度铂双药化疗由EGFR渐变的患者更是不断定的。 方式: 咱们做了一个开放标签,第3期研讨(WJTOG3405)招募2006年3月31日跟2009年6月22日之间,在日本的36个核心。 177岁的化疗初治患者75岁以下,并诊断为IIIB / IV期非小细胞肺癌或术后复发,有EGFR突变(无论是外显子19缺失或L858R点突变)被随机调配,采取了最小化技巧,接收gefitinib(250 mg /天口服,N =88)或顺铂(80毫克/破方米(2),静脉打针)以及多西他赛(60毫克/米(2),静脉滴注; N=89),给予每21天三至六个周期。重要终点是无进展生存期。生存分析与修正后的动向性医治人群进行。这项研究已注册UMIN(日本大学病院医疗信息网),数字000000539。 成果: 五名患者被消除(2例被发明后,随机有甲状腺和结肠癌,1例患者的外显子18突变,1例患者批准的不足,一个病人表示为急性过敏性反映,多西他赛)。因而,172例患者(每组86个)被列入生存剖析。gefitinib组明显更长的无进展生存与顺铂结合多西他赛党团比拟,有9.2个月,中位无进展生存时光(95%CI为8.0-13.9)与6.3个月(5.8-7.8;人力资源0.489,95% CI0.336-0.710,对数秩P <0.0001)。骨髓克制,脱发,疲劳是对顺铂+多西他赛组中更频繁,但皮肤毒性,肝功效不佳,腹泻是吉非替尼组中更频繁。两名病人的gefitinib组的开发间质性肺疾病(产生率2.3%),其中一人逝世亡。