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染色体易位导致的致癌激酶融会蛋白

染色体易位导致的致癌激酶融会蛋白,称为核磷蛋白表白间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)的发病机制有连累的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。pf-2341066最近被断定为一个口服生物应用度,c-Met激酶的催化活性的小分子抑制剂和NPM-ALK融合蛋白。pf-2341066也有效抑制NPM-ALK磷酸化在Karpas299或SU-DHL-1 ALCL细胞(IC(50)的均匀值,24 nmol / L的)。在生化和细胞筛选,pf-2341066是抉择性c-Met和ALK在药理学相关浓度逾越一组> 120个不同的激酶。pf-2341066有效克制细胞增殖,这是与G(1),S期细胞周期阻滞和ALK阳性ALCL细胞中引诱细胞凋亡(IC(50)值,约为30 nmol / L的)但不是ALK阴性淋巴瘤细胞。诱导细胞凋亡被证明应用末端脱氧核苷酸转移酶介导的末端标志和Annexin V染色(IC(50)值,25-50 nmol / L的)。订单治理pf-2341066到重大结合免疫缺点小鼠移植瘤米色Karpas299 ALCL导致剂量依附性的抗肿瘤后果在100毫克/公斤/天的初始化合物给药15天剂量的肿瘤完整消退。抗肿瘤反映和NPM-ALK磷酸化与肿瘤组织的凋亡诱导作用之间很强的相关性视察。此外,重点抑制NPM-ALK信号介质,包含磷脂酶C-γ,信号转导跟转录激活因子3,细胞外信号调节激酶和Akt的,浓度或剂量程度pf-2341066进行察看,并与NPM-ALK磷酸化和功效抑制相干。总的来说,这些数据阐明了潜在的临床效用抑制NPM-ALK医治ALK阳性ALCL

被下调embelin

本研究的目的是确定由embelin诱导人白血病细胞的分子机制。 Embelin导致的细胞生存力 和增殖抑制以剂量和时间依赖的方式,这在很大程度上归因于细胞凋亡的损失。 Embelin引 起线粒体膜电位去极化。 Western blot分析表明,抗凋亡蛋白的表达的X连锁凋亡抑制蛋白 (XIAP)被下调embelin。 Embelin诱导的caspase-9和embelin诱导的细胞凋亡的活化被阻 止半胱天冬酶抑制剂。两者合计,这些研究结果表明embelin结果在人白血病细胞通过胱天 蛋白酶依赖的细胞凋亡的机制涉及下调XIAP蛋白。

产生可观的反应率

Crizotinib是受体酪氨酸激酶(RTK)的c-Met,间变性淋巴瘤激酶(ALK),和ROS1的ATP-竞争性的小分子抑制剂。有令人信服的临床证据为在非小细胞肺癌窝藏导致ALK-RTK宪法活化EML4-ALK重排的有效性(NSCLC)。这种药物被批准用于这个实体,它代表不超过3-5%的非小细胞肺癌。然而,在该群体中,产生可观的反应率。同样的,似乎对ROS-1重排是真实的;然而,这些仅发生在所有非小细胞肺癌的约1%。在c-Met的改变癌症的作用需要确定。毒性反应包括视力障碍,恶心,血管神经性水肿,QT延长,和肝酶升高。此外,有报道肾囊肿的发生。荧光原位杂交(FISH)检测ALK重排,必须对肿瘤组织进行预测crizotinib功效。免疫组化需要在此设置的角色待定。它具有很高的一致性与FISH结果时,强阳性或完全否定的。 crizotinib在烷 – 和ROS阳性肺癌作为表皮生长因子受体(EGFR)的旁边新分子靶的高效力强调在非小细胞肺癌的分子分型的重要性。