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-M阻滞显着增添

蛋白酶体克制剂carfilzomib和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间的彼此作用抑制剂伏立诺他和SNDX-275进行了检讨在套细胞淋巴瘤(MCL)细胞在体外和体内。合用很低,稍微毒性carfilzomib浓度(如,3-4纳摩尔/ L),以最低限度地致逝世伏破诺他的或诱导的急剧增添线粒体损伤和细胞凋亡的多MCL细胞系和原发性MCL细胞SNDX-275的浓度。加强杀伤力与c-jun的-NH,激酶(JNK)1/2的活化,增长DNA伤害(感应λH2A.X),以及ERK1/2和AKT1/2失活相干。的carfilzomib跟组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACI)合用诱发活性氧(ROS)的天生和G(2)-M阻滞显着增加。明显,自在基肃清剂,四(4-苯甲酸)卟啉(TBAP)阻断carfilzomib/ HDACI介导的ROS发生,λH2A.X构成,JNK1 / 2活化,和杀伤力。 JNK1 / 2的基因(短发夹RNA)击倒显著减毒carfilzomib/ HDACI引诱的细胞凋亡,但不禁止ROS产生或DNA损害。 Carfilzomib/ HDACI计划也踊跃对硼替佐米耐药MCL细胞。最后,carfilzomib/伏立诺他结合给药导致了显着减少的肿瘤成长,在存在增强的细胞凋亡,λH2A.X造成和JNK活化相关系的MCL异种移植模型单一药剂医治比拟。总的来说,这些研讨成果表明,carfilzomib/ HDACI服法令关注MCL。

以发生抗肿瘤应答

Carfilzomib在临床发展的重要目的糜蛋白酶样(CT-L)的亚单位在这两个构蛋白酶(C20S)和免疫蛋白酶(i20S)蛋白酶体抑制剂。研讨抑制与carfilzomib对CT-L活性的影响,我们设置了定量在畸形和恶性造血细胞从C20S CT-L亚基BETA5和LMP7程度从i20S。咱们发明,i20S是表白于造血来源,包括多发性骨髓瘤(MM)的CD138+肿瘤细胞的细胞中的蛋白酶体的主要情势。固然任一LMP7或单独BETA5的特异性抑制是不够的,以发生抗肿瘤应答,克制所有蛋白酶体亚基是细胞毒性两者血液肿瘤细胞和外周血单核细胞。然而,这两种BETA5和LMP7的抉择性抑制足以引诱中的MM,非何杰金氏淋巴瘤跟白血病细胞的抗肿瘤后果,同时最小化对未转化细胞的毒性。在MM中的肿瘤细胞,独自的CT-L抑制足以诱导凋亡的后遗症,包含蛋白酶底物的积聚,Noxa的和半胱天冬7分之3感应,和磷酸eIF2alpha抑制。这些数据支撑假设血液肿瘤细胞存在奇特的敏感,CT-L的抑制造用,并供给蛋白酶抑制剂的临床保险性和抗肿瘤活性的机械懂得。

并克服了bortezomib等药物的抗性

Carfilzomib (PR-171)是一种不可逆proteasome抑制剂,IC50为<5 nM,在体外优先抑制β5亚基的   ChT-L活性,对PGPH和T-L活性很弱或没有作用。 体外:Carfilzomib抑制多种细胞系和源自患者的肿瘤细胞的增殖,包括多发性骨髓瘤。Carfilzomib诱   导内在和外在的凋亡信号传导途径并激活c-Jun N-末端激酶(JNK)。与bortezomib相比,Carfilzomib协同地塞米   松(Dex)表现增强的抗MM活性,并克服了bortezomib等药物的抗性。 Carfilzomib有选择地抑制β5亚基的CHT- L   活性,在10 nM剂量时抑制超过80%的活性。低剂量Carfilzomib短期处理导致优先结合特异性的β5组成20S蛋白   酶体和β5i免疫蛋白酶体亚基。在Carfilzomib刺激的ANBL -6细胞中检测caspase活性,结果显示caspase- 8和   caspase -9和caspase-3活性在8小时后大幅增加,和对照8小时后的细胞相比分别增加了3.2 , 3.9和6.9倍。在   carfilzomib处理过的细胞中,线粒体膜的完整性减少到41%(Q1 + Q2),而在对照细胞中这一比例为75%。[1]    在另一项研究中,Carfilzomib也表现出对血液和实体肿瘤的临床前有效性。[2] Carfilzomib直接一直破骨形成   和骨吸收。 体内:Carfilzomib适度降低了体内异种移植物模型中肿瘤的生长。在持续或短暂处理下,    Carfilzomib有效地降低多发性骨髓瘤细胞活力。 Carfilzomib增加骨小梁体积,减少骨吸收,并提高非肿瘤小   鼠的骨形成。