Tag Archive: Crizotinib

药代能源学性质

背景: 非小细胞肺癌(NSCLC)窝藏间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是ALK抑制剂crizotinib敏感,但老是发展的阻力。ceritinib(LDK378)是一种新的ALK克制剂,在临床前研究中已显示出比更大的抗肿瘤功能的crizotinib。 方式: 在这项1期研究中,口服ceritinib在50至750毫克逐日一次对晚期肿瘤患者窝藏遗传转变在ALK的剂量。在研讨的扩大阶段,患者接收最大耐受剂量。患者进行评估以断定保险性,药代能源学性质,跟抗肿瘤活性ceritinib。肿瘤活检前进行处置辨认电阻ceritinib ALK的渐变在NSCLC组患者治疗期间呈现疾病进展的医治。

产生可观的反应率

Crizotinib是受体酪氨酸激酶(RTK)的c-Met,间变性淋巴瘤激酶(ALK),和ROS1的ATP-竞争性的小分子抑制剂。有令人信服的临床证据为在非小细胞肺癌窝藏导致ALK-RTK宪法活化EML4-ALK重排的有效性(NSCLC)。这种药物被批准用于这个实体,它代表不超过3-5%的非小细胞肺癌。然而,在该群体中,产生可观的反应率。同样的,似乎对ROS-1重排是真实的;然而,这些仅发生在所有非小细胞肺癌的约1%。在c-Met的改变癌症的作用需要确定。毒性反应包括视力障碍,恶心,血管神经性水肿,QT延长,和肝酶升高。此外,有报道肾囊肿的发生。荧光原位杂交(FISH)检测ALK重排,必须对肿瘤组织进行预测crizotinib功效。免疫组化需要在此设置的角色待定。它具有很高的一致性与FISH结果时,强阳性或完全否定的。 crizotinib在烷 – 和ROS阳性肺癌作为表皮生长因子受体(EGFR)的旁边新分子靶的高效力强调在非小细胞肺癌的分子分型的重要性。

的发病机制中起要害作用

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因在所选的肿瘤,包括非小细胞肺癌(NSCLC)的发病机制中起要害作用。患者ALK重排的非小细胞肺癌的ALK抑制剂crizotinib开端敏感,但终极发生抗药性,限度了它的治疗潜力。 Ceritinib是一种口服的第二代的ALK抑制剂,存在更大的临床前抗肿瘤效率比crizotinib在ALK阳性非小细胞肺癌。 ceritinib在ALK阳性的肿瘤I期临床试验证切实晚期非小细胞肺癌,其中包含那些谁获得了进展crizotinib良好的活性。不良事件是类似的可见与其余ALK酪氨酸激酶克制剂,并且通常可治理的。正在进行的实验正在评估ceritinib患者ALK重排与非小细胞肺癌化疗前跟/或crizotinib医治。

固然crizotinib是无效的针对EML4-ALK窝藏看门渐变

棘皮动物微管相干蛋白样4(EML4)-anaplastic淋巴瘤激酶(ALK)融合基因代表了非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)的一小局部的分子靶点。这种融会导致构ALK激活与强盛的转化活性。在要害的第1阶段临床实验中,ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)crizotinib(PF-02341066)展当初宽大患者的非小细胞肺癌窝藏ALK融合令人印象深入的抗肿瘤活性。然而,只管有这些显着的初步反映,癌症终极发生耐药性crizotinib,通常在1年,从而限度了潜在的临床好处。要断定肿瘤是如何失掉对ALK抑制剂,我们树立了取得性耐药的模型露出一个高度敏感的EML4-ALK阳性非小细胞肺癌细胞系,以增添剂量crizotinib的阻力,直到呈现了crizotinib。我们发明,细胞的抗中等剂量crizotinib的开发了EML4-ALK基因的扩增。细胞的抗高剂量(1微米)也制订了看门的突变,L1196M,激酶构造域之内,浮现EML4-ALK不受crizotinib。这个看门突变采取了奇特的和高度敏感等位基因特异性PCR检测很轻易发现。固然crizotinib是无效的针对EML4-ALK窝藏看门突变,我们察看到,两个结构不同的ALK克制剂,NVP-TAE684跟AP26113,分辨针对耐药肿瘤细胞在体外和体内高活性。此外,这些抗性细胞依然对Hsp90的高度敏感的抑制剂17-AAG。因而,咱们已开发了ALK抑制剂的获得性抗性的模型和表明第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂或HSP90抑制剂可有效医治crizotinib抗肿瘤窝藏二次看门渐变。  

研究发现AGO3和Armitage存在相互作用并同时定位于线粒体

小s(Piwi-interacting RNAs)在抑制转座子活性和维持基因组稳定性起重要作用,但其发生和调控的分子机制仍不清楚。果蝇生殖细胞为研究这一机制提供了良好的模型。果蝇生殖细胞中piRNAs 的发生包括初级加工和次级加工两个过程,其中piRNAs次级加工途径,又称乒乓循环(“Ping-Pong”cycle),经过PIWI家族蛋白(AGO3和AUB)的协同作用,能够使细胞中的piRNAs得到大量扩增。 已有的假说表明,在乒乓循环的过程中,PIWI家族成员AUB和AGO3通过piRNA识别的靶RNA进行靶向剪切,使得piRNAs得到次级循环扩增。但AGO3的核酸内切酶(Slr)活性是否发挥作用以及如何发挥作用一直是领域内有待解决的重要科学问题。 动物研究所陈大华实验室研究发现AGO3的Slicer活性对piRNAs的次级扩增非常重要,AGO3以不依赖Slicer活性的方式抑制AUB:AUB乒乓循环。他们进一步研究发现AGO3的Slicer突变体导致piRNAs初级加工蛋白Armitage的异位表达。作为piRNAs初级加工途径的重要成员,Armitage蛋白通常出现在细胞质和上,但AGO3的Slicer突变体导致Armitage蛋白出现在piRNAs次级加工场所nuage细胞器上。重要的是,研究发现AGO3和Armitage存在相互作用并同时定位于线粒体。 此外,AGO3也与另一种线粒体蛋白Zucchini存在相互作用,由此调控AGO3/Armitage复合体在线粒体与nuage之间动态地穿梭,并在nuage上共同参与AGO3 RISC复合体的组装。该研究提出线粒体和nuage共同调控piRNA的次级加工的观点,为进一步深入理解piRNA的发生的机制提供理论依据。该研究成果于7月21日发表于Journal of Cell 。 原文摘要: Haidong Huang, Yujing Li,Keith E. Szulwach, Guoqiang Zhang,Peng Jin and Dahua Chen In Drosophila melanogaster the reciprocal “Ping-Pong” cycle of PIWI-interacting RNA (piRNA)–directed RNA cleavage catalyzed by the endonuclease…
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