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重要假设是响应率将大于20%的患者患有部分晚期基内情胞癌跟那些患有转移性基底细胞癌大于10%

背景: 在Hedgehog信号变更有连累的基底细胞癌的发病机制。固然大多数基底细胞癌通过外科手术医治,不有效的治疗方式存在局部晚期或转移性基底细胞癌。 vismodegib的第1阶段研讨(GDC-0449),创一流,刺猬蛋白通路的小分子克制剂,表明中晚期基底细胞癌58%的回应率。 办法: 在这项多核心,国际性,两队列,非随机研究中,咱们招收转移性基底细胞癌的局部晚期基底细胞癌谁了不能手术的疾病或对他们来说,手术是分歧适的(由于屡次复发和低可能性手术治愈,或主要预期毁容)。所有患者接收150毫克口服vismodegib日。重要终点是独立评估的客观反映率;主要假设是响应率将大于20%的患者患有局部晚期基底细胞癌和那些患有转移性基底细胞癌大于10%。 成果: 在33例转移性基内情胞癌,独破评估有效率为30%(95%信念区间[CI],16?48,P=0.001)。在63例部分晚期基底细胞癌,独立评估有效力为43%(95%CI,31?56,P <0.001),13例(21%)完整缓解。中位缓解连续时光为7.6个月,两个同伙。在患者的30%以上产生的不良事件是肌肉痉挛,脱发,味觉阻碍(味觉障碍),体重减轻跟疲劳。重大不良事件的讲演中25%的患者;七人逝世亡,因不良事件被记载在案。

GDC-0449 Vismodegib

目标:刺猬(HH)信号传导道路,细胞成长跟分化的发育进程中的症结调节关涉在某些癌症的发病。 Vismodegib(GDC-0449)是Hh信号平滑,一个要害组成局部的小分子克制剂。该I期临床实验评估GDC-0449医治实体瘤患者难治电流疗法或对不尺度的治疗存在。 试验设计:68例接收GDC-0449在150毫克/天组(n =41),270毫克/天组(n =23),或540毫克/天(N=4)。不良事件,肿瘤反应,药物能源学,药效学和下行调制在noninvolved皮肤GLI1表白进行了评估。 成果:32个68例患有晚期基内情胞癌(BCC),8例胰腺癌患者,1例为髓母细胞瘤; 17其余类型的癌症也派代表缺席。 GDC-0449是个别耐受性良好。六名病人(8.8%)呈现7级4个事件(低钠血症,疲劳,肾盂肾炎,晕厥,可切除胰腺癌,和偏执与高血糖)的患者占27.9%阅历了3级事件[最常用的低钠血症(10.3%),腹痛痛苦悲伤(7.4%)和疲劳(5.9%)]。没有最大耐受剂量到达。倡议的第二阶段剂量为150毫克/天的基本上,实现最大血药浓度,并在这个剂量的药效反映。肿瘤反响20例(19例BCC和1髓母细胞瘤未经证明的响应)进行察看,14例患者病情稳固作为最好的回应,以及28个进展性疾病。视察noninvolved皮肤GLI1降调的证据。

GDC-0449 它最初被评估为医治基内情胞癌

SAR为各种各样的杂环替换的苯并咪唑的导致官能2-吡啶基酰胺类如刺猬蛋白通路的新型克制剂的发明。对效率,PK跟类药性通过修正该分子导致31(GDC-0449)的酰胺局部的2 – 吡啶基酰胺类进行了优化。 31酰胺出产肿瘤完整消退剂量低至12.5毫克/千克BID的髓母细胞瘤移植小鼠模型是完全依附于Hh通路的成长,目前在人类临床实验中,它最初被评估为医治基内情胞癌。