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骨和软骨退化

本化的JAK继续得到利益,因为自体免疫,炎症和肿瘤疾病的治疗靶点。化的JAK发挥关键作用于造血系统的开发和生物,就证明了小鼠和人类遗传学。 JAK1是许多I型和II型炎性细胞因子受体的信号转导的关键。在搜索JAK的小分子抑制剂,GLPG0634被鉴定为属于一类新的JAK抑制剂的先导化合物。它显示在生化测定中JAK1/ JAK2抑制剂轮廓,但在细胞和全血化验后续研究过的JAK2依赖性信号揭示了约30倍的选择性为JAK1-。 GLPG0634剂量依赖性地抑制Th1和Th2分化和Th17细胞在较低程度上在体外的分化。 GLPG0634经口服给药以及被暴露在啮齿类动物和暴露水平与白细胞MX2表达的压制。 GLPG0634的治疗组,在啮齿类动物胶原诱导的关节炎模型口服给药导致了显著剂量依赖性降低了疾病的进展。足肿胀,骨和软骨退化,炎性细胞因子水平进行了GLPG0634治疗效果降低。 GLPG0634在胶原诱导的关节炎模型的疗效与用依那西普治疗获得的结果。总之,JAK1选择性抑制剂GLPG0634是一种很有前途的新的治疗具有潜在口服治疗类风湿性关节炎和其他可能的免疫炎性疾病。

导致L6肌管的变更PGC-1&alpha

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α),已被证实影响能量代谢。因而,咱们摸索出了一条策略,针对PGC-1α的表达来医治代谢综合征。我们开发了应用人类的PGC-1α启动子来驱动的荧光素酶的抒发的高通量筛选测定。铅化合物刺激对PGC-1α表达的肌细胞和肝细胞的影响进行了考察,体外和体内。一种新型的小分子,ZLN005,导致L6肌管的变更PGC-1αmRNA程度,对葡萄糖的摄取和脂肪酸氧化。参加了PGC-1α表达的引诱的AMP活化的蛋白激酶活化。在糖尿病db / db小鼠,ZLN005的慢性给药增长,PGC-1α和下游基因的转录在骨骼肌,但肝脏PGC-1α和糖异生基因被下降。 ZLN005增添脂肪氧化和改善葡萄糖耐受性,丙酮酸耐受跟糖尿病db / db小鼠的胰岛素敏理性。高血糖和血脂异样还分辨与ZLN005治疗后改良。我们的成果表明,一种新鲜的小分子抉择性地升高,PGC-1α的表白,肌管和骨骼肌和施加的用于治疗2型糖尿病的有盼望的治疗后果。