Tag Archive: R406

但不PP2对激酶测定

上的Syk进行体外激酶测定免疫沉淀物中以进一步调查的R406为Syk的特异性。 SYK经历自身磷酸化和刺激Igα的下列非刺激血小板immunopreciptiation酪氨酸磷酸化。磷酸化通过直接添加R406的抑制,但不PP2对激酶测定(图3A)。与此相反,血小板通过CRP刺激诱导中的Syk自磷酸化和磷酸化Igα,两者都不被变更完整血小板的预处理R406(图3B)的显着增加。这是与上述观察结果的Syk酪氨酸磷酸化不改变在CRP刺激血小板在R406的存在下,假定除去的激酶抑制剂的制备的裂解物的过程中保持一致。上述结果表明,R406是Syk的选择性抑制剂,并确认该激酶在介导的LAT,SLP-76和PLCγ2的酪氨酸磷酸化,并诱导GPVI激动剂血小板聚集的关键作用。

4-pyrimidinediamine]作为免疫球蛋白E

最近令人信服的证据已导致在抗体和免疫复合物在几种自身免疫疾病,如类风湿关节炎的发病机制中的作用重新产生了兴趣。这些免疫复合物,由自身抗体对自身抗原的,可以在很大程度上通过结合和激活免疫球蛋白Fc受体(FcR)介导的炎症反应。使用与培养的人肥大细胞的细胞为基础的构效关系,我们已经确定了小分子R406[N4-(2,2-dimethyl-3-oxo-4H-pyrid[1,4]oxazin-6-yl)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pyrimidinediamine]作为免疫球蛋白E(IgE)的的有效抑制剂 – 和IgG介导的激活Fc受体信号传导(EC(50),用于脱粒=56-64纳米)的。在这里,我们表明,对于R406的主要目标是脾酪氨酸激酶(Syk的),它在活化Fc受体和B细胞受体(BCR)的信号传导的关键作用。 R406抑制磷酸化的Syk基板连接体的活化T细胞的肥大细胞和B细胞连接蛋白/ SLP65在B细胞。

R406 -葡萄糖醛酸苷的R406

脾酪氨酸激酶克制剂的代谢 N4-(2,2-dimethyl-3-oxo-4-pyrid[1,4]oxazin-6-yl)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimethyoxyphenyl)-2,4-pyrimidinediamine (R406)和口服药物前体 N4-(2,2-dimethyl-4-[(dihydrogenphosphonoxy)methyl]-3-oxo-5-pyrid[1,4]oxazin-6-yl)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimethyoxyphenyl)-2,4-pyrimidinediamine二钠六水合物(R788,fostamatinib)在体外和在人类中断定。 R788被敏捷转化为R406由人体肠道微粒,跟R788的只有低水平,观察在人类受试者的血浆(14)C-R788的口服给药后。 R406是从人类受试者的血浆中的重要药物相关的化合物,并且代谢物只有低程度的血浆中观察到。 R406的血浆代谢物鉴定为R406的对位-O-去甲基代谢产物(R529)和R406的直接ñ-葡萄糖醛酸结合物的联合硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物。打消毒品相关资料到尿液中占给药量的19%,并从尿中排出所有的人类受试者的主要代谢产物是内酰胺Ñ-葡萄糖醛酸苷的R406。均匀来说,80%的总药物回收粪便中。两种药物相干峰进行察看;一个峰被鉴定为R406,另一峰被鉴定为R406的一种奇特的3,5 – 苯二醇的代谢物。 3,5 – 苯二醇代谢呈现在随后的O型demethylations和R529的脱羟基厌氧肠道细菌导致,由于只有R529转化为这种代谢产物在体外培育人类粪便样本后。这些数据表明,R406的主要代谢产物粪便在人体内视察到的是一种肝细胞色素P450介导的O型去甲基化和随后的O型demethylations和脱羟基经肠道细菌的产物。

Crizotinib PDGCX

简介: 该PI3K / AKT道路的活化是在癌症中常见的景象,因为多种机制,包含PI3KCA,丧失突变PTEN蛋白或突变,或适度表白的受体酪氨酸激酶。最近,咱们开发了一种新鲜的AKT激酶克制剂,AZD5363,和表明HGC27,细胞系携带两个PI3KCA渐变和PTEN丧失,在体外跟体内显示此AKT抑制剂的最大敏锐度。 案件筹备: 为了进一步说明胃癌(GC)AZD5363反映和遗传变异之间的相干性,断定胃癌患者既PI3KCA突变和PTEN丢失,我们考察了20个胃癌细胞系和基因畸变在面板上的AKT的药物抑制的影响肿瘤样原来自中国胃癌患者的队列。我们证实了胃癌细胞与PI3KCA突变取舍性敏感AZD5363。疾病连锁剖析表明,PI3KCA激活突变或PTEN丢失分辨发明2.7%(4/150)和中国胃癌患者中23%(14/61)。进一步分析响应于AKT抑制PI3KCA突变和PTEN丢失的作用,我们两个病人衍生的GC异种移动物(PDGCX)模型窝藏或者PI3KCA突变或PTEN丢失检测AZD5363的抗肿瘤活性。我们的数据表明,AZD5363单一疗法治疗导致在PI3KCA突变PDGCX模型适度响应。固然单一疗法AZD5363或泰索帝是无效的PTEN负PDGCX模型,明显的抗肿瘤活性,察看时AZD5363物与泰索帝。 论断: 我们的成果表明,PI3KCA突变是响应于AKT抑制在GC和组合与AZD5363的一个主要决议因素能够战胜在PTEN丢失PDGCX模型泰索帝先天抗性。有人倡议,AKT抑制剂是一种有吸引力的抉择医治胃癌患者与异样PI3K / Akt信号的一个新段。

Tofacitinib

抗PARP药物最初被开发成催化抑制剂禁止DNA单链断裂的修复。咱们最近报道说,一些PARP克制剂已经被捕获PARP-DNA复合物的附加毒性的机制,而这两种奥拉帕尼和niraparib充任PARP的毒药,在药物浓度。因而,我们提出了PARP抑制剂应当同时基于催化PARP抑制和PARP-DNA的捕获进行评估。这里,我们评估了新的PARP抑制剂,BMN673,并比拟其对PARP1和PARP2后果与其它的两个临床PARP抑制剂,奥拉帕尼和rucaparib,应用在转基因鸡DT40和人癌细胞系的生物化学和细胞实验。固然BMN673,奥拉帕尼和rucaparib可比在抑制PARP的催化活性,BMN673〜100倍,在捕捉PARP-DNA复合物多为毒性比奥拉帕尼单药更有效,而奥拉帕尼和rucaparib显示出相似效率的诱捕PARP -DNA复合物。 PARP1/ 2基因敲除细胞BMN673的电阻的高等别表明BMN673对PARP1/ 2的抉择性。此外,我们表明,BMN673的行动由破体特异性联合到PARP1作为其对映体,LT674,是数量级的效率较低的多少个数目级。 BMN673也是大概100倍,比奥拉帕尼跟rucaparib与DNA烷化剂甲基甲烷磺酸酯(MMS)和替莫唑胺的组合的细胞毒性。我们的研讨表明,BMN673是最有效的临床PARP抑制剂测试时光与在捕获PARP-DNA复合物的最高效力。