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Tofacitinib

抗PARP药物最初被开发成催化抑制剂禁止DNA单链断裂的修复。咱们最近报道说,一些PARP克制剂已经被捕获PARP-DNA复合物的附加毒性的机制,而这两种奥拉帕尼和niraparib充任PARP的毒药,在药物浓度。因而,我们提出了PARP抑制剂应当同时基于催化PARP抑制和PARP-DNA的捕获进行评估。这里,我们评估了新的PARP抑制剂,BMN673,并比拟其对PARP1和PARP2后果与其它的两个临床PARP抑制剂,奥拉帕尼和rucaparib,应用在转基因鸡DT40和人癌细胞系的生物化学和细胞实验。固然BMN673,奥拉帕尼和rucaparib可比在抑制PARP的催化活性,BMN673〜100倍,在捕捉PARP-DNA复合物多为毒性比奥拉帕尼单药更有效,而奥拉帕尼和rucaparib显示出相似效率的诱捕PARP -DNA复合物。 PARP1/ 2基因敲除细胞BMN673的电阻的高等别表明BMN673对PARP1/ 2的抉择性。此外,我们表明,BMN673的行动由破体特异性联合到PARP1作为其对映体,LT674,是数量级的效率较低的多少个数目级。 BMN673也是大概100倍,比奥拉帕尼跟rucaparib与DNA烷化剂甲基甲烷磺酸酯(MMS)和替莫唑胺的组合的细胞毒性。我们的研讨表明,BMN673是最有效的临床PARP抑制剂测试时光与在捕获PARP-DNA复合物的最高效力。