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导致L6肌管的变更PGC-1&alpha

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α),已被证实影响能量代谢。因而,咱们摸索出了一条策略,针对PGC-1α的表达来医治代谢综合征。我们开发了应用人类的PGC-1α启动子来驱动的荧光素酶的抒发的高通量筛选测定。铅化合物刺激对PGC-1α表达的肌细胞和肝细胞的影响进行了考察,体外和体内。一种新型的小分子,ZLN005,导致L6肌管的变更PGC-1αmRNA程度,对葡萄糖的摄取和脂肪酸氧化。参加了PGC-1α表达的引诱的AMP活化的蛋白激酶活化。在糖尿病db / db小鼠,ZLN005的慢性给药增长,PGC-1α和下游基因的转录在骨骼肌,但肝脏PGC-1α和糖异生基因被下降。 ZLN005增添脂肪氧化和改善葡萄糖耐受性,丙酮酸耐受跟糖尿病db / db小鼠的胰岛素敏理性。高血糖和血脂异样还分辨与ZLN005治疗后改良。我们的成果表明,一种新鲜的小分子抉择性地升高,PGC-1α的表白,肌管和骨骼肌和施加的用于治疗2型糖尿病的有盼望的治疗后果。

Crizotinib PDGCX

简介: 该PI3K / AKT道路的活化是在癌症中常见的景象,因为多种机制,包含PI3KCA,丧失突变PTEN蛋白或突变,或适度表白的受体酪氨酸激酶。最近,咱们开发了一种新鲜的AKT激酶克制剂,AZD5363,和表明HGC27,细胞系携带两个PI3KCA渐变和PTEN丧失,在体外跟体内显示此AKT抑制剂的最大敏锐度。 案件筹备: 为了进一步说明胃癌(GC)AZD5363反映和遗传变异之间的相干性,断定胃癌患者既PI3KCA突变和PTEN丢失,我们考察了20个胃癌细胞系和基因畸变在面板上的AKT的药物抑制的影响肿瘤样原来自中国胃癌患者的队列。我们证实了胃癌细胞与PI3KCA突变取舍性敏感AZD5363。疾病连锁剖析表明,PI3KCA激活突变或PTEN丢失分辨发明2.7%(4/150)和中国胃癌患者中23%(14/61)。进一步分析响应于AKT抑制PI3KCA突变和PTEN丢失的作用,我们两个病人衍生的GC异种移动物(PDGCX)模型窝藏或者PI3KCA突变或PTEN丢失检测AZD5363的抗肿瘤活性。我们的数据表明,AZD5363单一疗法治疗导致在PI3KCA突变PDGCX模型适度响应。固然单一疗法AZD5363或泰索帝是无效的PTEN负PDGCX模型,明显的抗肿瘤活性,察看时AZD5363物与泰索帝。 论断: 我们的成果表明,PI3KCA突变是响应于AKT抑制在GC和组合与AZD5363的一个主要决议因素能够战胜在PTEN丢失PDGCX模型泰索帝先天抗性。有人倡议,AKT抑制剂是一种有吸引力的抉择医治胃癌患者与异样PI3K / Akt信号的一个新段。