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并施加于A&beta

Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain 证据汇聚线连累的β-淀粉样肽(Aβ)的致病如在阿尔茨海默氏病。咱们描写了一类新的,以减少Aβ天生由功效性地克制γ分泌,负责所需的Aβ产生的羧基末端裂解活性的化合物。这些分子是活性在两个293 HEK细胞跟神经元的培育物,并施加于Aβ发生其后果,而不会影响蛋白质的分泌,特殊是在淀粉样前体蛋白(APP)的分泌情势。这些化合物中的一个的口服给药,N- [N-(3,5- difluorophenacetyl)-1-丙氨酰〕-S苯基甘氨酸叔丁酯,对转基因小鼠的人类APPV717F减少在Aβ的脑程度剂量依附性在3小时的方法。这些研讨代表下降大脑Aβin体内的第一个示范。这种簇新的官能γ分泌酶抑制剂的开发将使Aβ假说,即Aβ肽驱动在阿尔茨海默氏病中察看到的神经病理学的临床检讨。

粪便蛋白的BZ-和DBZ-剂量的动物蛋白印迹表示出既增添抗Rath1反映蛋白跟抗降脂蛋白活性的蛋白质程度

Modulation of notch processing by gamma-secretase inhibitors causes intestinal goblet cell metaplasia and induction of genes known to specify gut secretory lineage differentiation. 能够预感,γ-分泌酶克制剂(γ-二段-Ⅰ),该调制的Notch加工将转变分化组织中,其构造是由Notch信号安排。为了探讨这一假设,韩Wistar大鼠服用长达5天,10-100微摩尔/公斤出价伽玛二段-I从三种化学系列,在各效率抑制陷波处置在体外(缺口的IC(50))。这些包含芳基磺酰胺基(AS)(142纳米),一二苯并氮杂(DBZ)(1.7纳米),和苯二氮卓(BZ)(2.2纳米)。在DBZ和BZ引起剂量依附性肠杯状细胞化生。与此相反,在AS在体内发生毒性不可检测的,只管更高的裸露于游离药物。在一个时间进程应用BZ,小肠隐窝细胞跟大肠腺上皮细胞的凋亡,察看1-5天,其次是杯状细胞化生天2-5和隐窝上皮和腺上皮再生性增生天4-5。从BZ-给药动物十二指肠的样品的基因表白图谱揭示mRNAs的明显时光依赖性解除管制对于各种panendocrine,激素,和转录因子的基因。成长抑素,促胰液,粘蛋白,胆囊压缩素和促胃液素的mRNA升高双重或多个由第2天,和若干候补“早期猜测”的基因产生了改变的第1-2天,残余的改变为4-5天;这些包括DELTA1,NEUROD,Hes1基因调控降脂蛋白,以及肠道分泌谱系分化的HES-调节转录激活因子,果蝇的大鼠同源物无调性,Rath1。粪便蛋白的BZ-和DBZ-剂量的动物蛋白印迹表示出既增添抗Rath1反映蛋白和抗降脂蛋白活性的蛋白质程度,确认其潜在价值为肠上皮化生杯状无创生物标记物。