-M阻滞显着增添

蛋白酶体克制剂carfilzomib和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)之间的彼此作用抑制剂伏立诺他和SNDX-275进行了检讨在套细胞淋巴瘤(MCL)细胞在体外和体内。合用很低,稍微毒性carfilzomib浓度(如,3-4纳摩尔/ L),以最低限度地致逝世伏破诺他的或诱导的急剧增添线粒体损伤和细胞凋亡的多MCL细胞系和原发性MCL细胞SNDX-275的浓度。加强杀伤力与c-jun的-NH,激酶(JNK)1/2的活化,增长DNA伤害(感应λH2A.X),以及ERK1/2和AKT1/2失活相干。的carfilzomib跟组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACI)合用诱发活性氧(ROS)的天生和G(2)-M阻滞显着增加。明显,自在基肃清剂,四(4-苯甲酸)卟啉(TBAP)阻断carfilzomib/ HDACI介导的ROS发生,λH2A.X构成,JNK1 / 2活化,和杀伤力。 JNK1 / 2的基因(短发夹RNA)击倒显著减毒carfilzomib/ HDACI引诱的细胞凋亡,但不禁止ROS产生或DNA损害。 Carfilzomib/ HDACI计划也踊跃对硼替佐米耐药MCL细胞。最后,carfilzomib/伏立诺他结合给药导致了显着减少的肿瘤成长,在存在增强的细胞凋亡,λH2A.X造成和JNK活化相关系的MCL异种移植模型单一药剂医治比拟。总的来说,这些研讨成果表明,carfilzomib/ HDACI服法令关注MCL。

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